Типичные изменения в легких у детей с COVID-19, нетипичное лечение


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.1.58-67

А.С. Полякова, М.Д. Бакрадзе, И.Л. Митюшин, И.Л. Чащина, А.А. Ткачева

Национальный медицинский исследовательский центр здоровья, Москва, Россия
В статье освещена динамика мировых подходов к лечению новой коронавирусной инфекции и представлено 5 клинических случаев течения COVID-19 у детей в клинике НМИЦЗД, потребовавших интенсивного лечения, а также варианты течения этой инфекции, которые при наличии значимых изменений в легких не требовали специфического подхода. На основании постоянно обновляющихся мировых данных и собственного опыта в клинике были внесены изменения в протоколы лечения детей со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, включившие короткий курс системных глюкокортикостероидов, а также низкомолекулярного гепарина. Успешность такого подхода стала отправным моментом его включения в новую, вторую, версию методических рекомендаций по лечению COVID-19 у детей от 03.07.2020.
Ключевые слова: COVID-19, коронавирус SARS-CoV-2, системные глюкокортикостероиды, низкомолекулярный гепарин

Введение

Высокая контагиозность нового коронавируса SARS-CoV-2 за короткие сроки привела к широчайшему его распространению по планете с объявлением Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) о пандемии [1]. В начале ее для ведения пациентов с COVID-19 были предложены принципы, ранее апробированные при лечении SARS, H5N1, лихорадки Денге и Эбола. Они включали противовирусную, антибактериальную терапию, противомалярийные препараты [2, 3].

При этом использование системных глюкокортикостероидов (ГКС), несмотря на их наличие в протоколе лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), допускалось только в исключительных ситуациях [4]. Целью настоящей статьи стало освещение динамики мировых подходов к лечению новой коронавирусной инфекции и представление клинических ситуаций течения COVID-19 у детей в клинике НМИЦЗД, потребовавших интенсивного лечения, а также случаи течения этой инфекции, которые при наличии значимых изменений в легких не требовали специфического подхода.

Эпидемиология

Острое респираторное вирусное заболевание COVID-19 вызвано новым коронавирусом SARS-CoV-2, представляющим собой РНК-содержащий вирус. От человека к человеку вирус передается воздушно-капельным путем при кашле или чихании больного, а также контактным – попаданием преимущественно через руки на слизистую оболочку глаз, носа и рта. Обсуждается также вертикальный путь передачи от COVID-инфицированной матери, а также заражение детей при грудном вскармливании. Особую роль в распространении играют бессимптомные носители и люди с клинически невыраженной симптоматикой или во время инкубационного периода, который в среднем составляет 5 дней (от 1 до 14 дней). В 95% случаев заболевание манифестирует в период до 12,5 дней после экспозиции, что послужило поводом для установления карантинного срока в 14 дней [5, 6].

Клиническая картина

Спектр клинических проявлений COVID-19 не только многообразен (лихорадка, миалгия, головная, боль, астенический синдром, кишечный синдром, кашель, боль в груди, одышка и др.), но и значительно варьируется по степени выраженности – от бессимптомного течения до тяжелейшего ОРДС.

Исследования показывают, что взрослые пациенты тяжелее переносят заболевание, однако в педиатрической практике описаны крайне тяжелые пациенты во всех возрастных группах, в т.ч. дети до года. Одним из возможных объяснений меньшей восприимчивости детей к SARS-CoV-2 может быть разница в экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) по сравнению со взрослыми [7].

Благодаря легкому течению болезни у большой части пациентов в распространении вируса основная роль принадлежит именно детям [3].

Предиктором тяжелого заболевания у взрослых принято считать двусторонние изменения на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки в сочетании с высоким уровнем ферритина. Сложнее выделять критерии тяжести заболевания у детей, точнее – определять их адекватность для детской популяции с учетом небольшой выборки [3, 6].

Одно из наиболее масштабных исследований по течению коронавирусной инфекции у детей (2143 случая) проведено в Китае. Результаты показали, что 4,4% пациентов имели бессимптомную форму заболевания, 50,9% – легкую, 38,8% – средней степени тяжести. Тяжелое течение показали 5,8% заболевших, при этом бόльшая часть (10,6%) пришлась на детей до года в отличие от пациентов старше 16 лет (3%), из 13 случаев крайне тяжелого течения 7 пришлось на детей младше года. Смертельный исход развился у одного 14-летнего мальчика [8].

В другом китайском наблюдении из 171 инфицированного ребенка у 15,8% симптомов не было, 19,3% детей имели признаки поражения верхних дыхательных путей и в 64,9% случаев было выявлено поражение легких. Лихорадка от 1 до 16 дней отмечена у 41,5% детей (медиана составила 3 дня). Троим детям с тяжелыми коморбидными состояниями потребовалась интенсивная терапия; один из них, 10-месячный ребенок с кишечной инвагинацией, умер от полиорганной недостаточности [9].

У части пациентов SARS-CoV-2 провоцирует гипервоспалительную реакцию с активным высвобождением цитокинов вплоть до цитокинового шторма или вторичного гемофагоцитарного синдрома. Дыхательные расстройства, вероятнее всего, связаны именно с иммуноопосредованным поражением легочной ткани [10].

В клинической картине некоторых заболевших наблюдаются кожные изменения, однако до сих пор нет надежных свидетельств их вирусного генеза [11, 12].

Лабораторная и инструментальная диагностика

Гематологические изменения чаще всего проявляются лейко- и лимфопенией. По данным китайских авторов, у детей их можно наблюдать в 26,3 и 3,5% соответственно. Повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), печеночные и мышечные ферменты, а также уровень D-димера коррелируют с тяжестью заболевания [6, 9].

Инструментальные исследования полезны, пожалуй, только в диагностике поражения легочной ткани. И если изменения на рентгенограмме грудной клетки неспецифичны: крайне скудные (небольшая затененность, интерстициальная альтерация) или вообще отсутствуют, то поражения легких, схожих с таковыми при ОРДС, наблюдаемые при КТ грудной клетки, значительно более значимы. Специфические изменения по типу «матового стекла» или «булыжной мостовой» в периферических отделах обоих легких достаточно распространены и среди детей вплоть до билатеральной долевой консолидации легочной ткани при тяжелом течении [6]. Высокая частота таких специфических изменений привела к тому, что характерным проявлением коронавирусной инфекции стали называть именно пневмонию, преимущественно с консолидацией в заднебазальных отделах легких [13]. Этиологическая диагностика в настоящее время основывается на выявлении РНК вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Идентификация возбудителя может проводиться при исследовании верхних и нижних дыхательных путей (мазок из носоглотки, трахеальный аспират, мокрота, бронхоальвеолярный лаваж), а также при анализе крови, мочи, кала [4, 14].

Согласно исследованию, проведенному в Шанхае, вирусная РНК была выделена из носоглотки пациентов в течение первых 4–48 часов болезни и далее ПЦР была положительной от 6 до 22 дней (в среднем 12 дней). У пятерых детей вирусная РНК в кале обнаруживалась до 18–30 дней от начала появления симптомов [15].

Лечение

Для ведения пациентов с COVID-19, особенно в начале пандемии, предложено много препаратов (противовирусные, противомалярийные, внутривенные иммуноглобулины, рекомбинантные моноклональные антитела), ранее апробированных при лечении SARS, H5N1, лихорадки Денге и Эбола, хотя ни один из них до настоящего времени не доказал своей эффективности в отношении SARS-CoV-2 [2, 3].

Ранее неоднократно было заявлено о положительном эффекте противовирусной терапии с использованием осельтамивира, рибавирина, ганцикловира, лопинавира и ритонавира [4, 16]. В ранних российских клинических рекомендациях лечения детей с COVID-19 также отражены противовирусные препараты: рекомбинантный интерферон α-2b интраназально, умифеновир, осельтамивир, лопинавир/ритонавир, рибавирин [17].

Но результаты последних исследований, опубликованные в Китае, включившие 199 пациентов, показали отсутствие эффективности терапии лопинавиром/ритонавиром, кроме того, в этой группе отмечено наибольшее число побочных эффектов [16]. Такое лечение также не сопровождалось укорочением выделения вируса [18]. В настоящее время в педиатрической практике не рекомендованы противовирусные препараты за исключением возможности назначения интерферона α-2b через небулайзер, в частности детям групп риска и с иммунодефицитом [19–21].

Антибактериальная терапия при COVID-19 рассматривалась только в случаях присоединения бактериальной инфекции [22]. Однако изменения, выявленные при КТ грудной клетки, трактовались как пневмония и с учетом рекомендаций ВОЗ эмпирическая антибактериальная терапия рекомендовалась на основании клинического диагноза (внебольничная, госпитальная, вирусная, бактериальная пневмония), поэтому на практике антибиотик получали практически 100% пациентов даже с минимальными изменениями в легочной ткани.

Кроме того, два противомалярийных препарата (хлорохин и гидроксихлорохин), использующихся в т.ч. в ревматологии, показали свою противовирусную активность инвитро, что позволило их ранее применять в отношении пациентов с инфекциями Денге, Эбола, SARS, H5N1. Также было заявлено об их эффективности при COVID-19, и они были внесены в клинические рекомендации многих стран, включая Китай и Италию [2].

Несмотря на то что в протокол лечения ОРДС входят системные ГКС, способствующие супрессии легочного воспаления, их назначение при инфекционных заболеваниях рекомендовалось избегать с учетом возможности ингибирования иммунного ответа и элиминации возбудителя. Поэтому допускалось использование ГКС только в исключительных случаях развития жизнеугрожающих состояний, бронхоспазме, септическом шоке и т.д., но не рекомендовалось при вирусных пневмониях, что отражено в ранних клинических рекомендациях ВОЗ [4, 6, 22, 23]. Данное суждение было основано на результатах ранее проведенных исследований, показавших, что у пациентов с SARS1 ГКС не уменьшали смертность и могли приводить к побочным эффектам [22].

Исходя из возможности редукции цитокинового поражения легких ГКС, 11–12 февраля 2020 г. на Всемирном научно-исследовательском форуме, посвященном чрезвычайной ситуации, связанной с COVID-19, ВОЗ были индуцированы 8 приоритетных исследований, в т.ч. по применению системных ГКС в лечении новой коронавирусной инфекции [24].

В марте были опубликованы данные, опровергающие негативное влияние нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ГКС на течение COVID-19. А в дальнейшем появились результаты эффективности ГКС при дыхательной недостаточности на фоне этой инфекции [25].

Одними из первых китайские специалисты в протокол диагностики и лечения COVID-19 у взрослых и детей в качестве возможного метода терапии включили низкие дозы системных ГКС (метилпреднизолон 1–2 мг/кг/сут) в течение 3–5 дней при прогрессировании дыхательной недостаточности и системной воспалительной реакции. Высокие дозы ГКС не рекомендовались из-за иммуносупрессивного эффекта и возможного увеличения времени репликации вируса [26, 27].

В Японии опубликованы результаты применения высоких доз ГКС в марте 2020 г. в отношении 7 взрослых пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) по поводу ОРДС, вызванного коронавирусом. Они получали внутривенную пульсотерапию метилпреднизолоном 500–1000 мг/сут в течение 3 дней с дальнейшей постепенной отменой по 1 мг/кг/сут. Средняя продолжительность лечения ГКС составила 13 дней. На фоне такого лечения выжили все пациенты, в течение 7 дней они были экстубированы и не потребовали повторной респираторной поддержки. Побочных эффектов не отмечено [28].

С учетом отсутствия доказанной эффективности противовирусной и иммуномодулирующей терапии при COVID-19, а также данных о том, что прогрессирование заболевания сопряжено с провоспалительным ответом организма, в США в марте 2020 г. также было проведено исследование эффективности ранней терапии системными ГКС пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Метипреднизолон назначался на 3 дня в дозе 0,5–1,0 мг/кг/сут, разделенных на 2 внутривенных введения. Такое лечение достоверно (p=0,005) снижало риск ухудшения состояния, перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии, ИВЛ и смертельного исхода по сравнению с обычной схемой лечения. Также отмечено значительное снижение продолжительности госпитализации (5 против 8 дней; p<0,001) [29].

С марта по июнь 2020 г. в Великобритании на базе 175 стационаров было проведено масштабное исследование RECOVERY, включившее более 11,5 тыс. пациентов с COVID-19. Результаты показали, что на фоне стандартной терапии у пациентов на ИВЛ 28-дневная летальность составила 41%, у пациентов на неинвазивной кислородной поддержке – 25% и 13% – у лиц без дыхательной недостаточности. Однако на фоне лечения дексаметазоном в дозе 6 мг/сут в течение 10 дней смертность была ниже на треть в первой группе, на 1/5 – во второй Дексаметазон не улучшал течения инфекции у пациентов, не требовавших кислородной поддержки [30].

Ряд экспертов рекомендуют использовать более высокие дозы метилпреднизолона: по 1–2 мг/кг/внутривенно каждые 8 часов детям с массой тела ≤50 кг; 120–125 мг/введение внутривенно каждые 8 часов – детям с массой тела >50 кг в течение 3–4 суток [31].

Центром по контролю и профилактике заболеваний в США 25.06.2020 на основании еще неопубликованных результатов RECOVERY уже внесены рекомендации по назначению дексаметазона пациентам с дыхательной недостаточностью на фоне COVID-19 [32].

Гипериммунный ответ некоторых пациентов настолько выражен, что приводит к т.н. цитокиновому шторму, ответственному за гиперкоагуляцию и полиорганную недостаточность со смертельным исходом. Гиперкоагуляция в свою очередь ответственна за тромбоз глубоких вен, приводящего к тромбоэмболии легочных артерий [2, 33].

Многочисленные исследования среди взрослых привели к тому, что на сегодня нет сомнений относительно наличия диссеминированной внутрисосудистой коагуляции у умерших пациентов, в т.ч. с окклюзией и микротромбозом легочных артерий низкого калибра [34]. Одним из критериев коагулопатии является повышение уровня D-димера и продукта распада фибрина. Последние публикации говорят об улучшении прогноза пациентов с тяжелым течением заболевания на фоне лечения антикоагулянтами, особенно с повышенным уровнем D-димера [35].

Поэтому пациенты с COVID-19, как госпитализированные, так и на амбулаторном этапе, требуют раннего профилактического пролонгированного назначения низкомолекулярных гепаринов [2, 35–37]. К сожалению, такие данные среди педиатрических публикаций крайне скудны.

Также были сообщения об эффективности внутривенных иммуноглобулинов и плазмы переболевших пациентов при тяжелом течении COVID-19 [31, 38, 39]. Однако на сегодняшний день нет достаточных оснований для рутинного их применения в отношении госпитализированных пациентов, однако эти препараты могут рассматриваться в комплексной терапии крайне тяжелых больных [3].

До сих пор с учетом отсутствия этиотропной терапии, как и при других респираторных вирусных инфекциях, симптоматическая терапия с назначением антипиретиков и обильного питья служит основой в лечении большинства нетяжелых пациентов с COVID-19 [2]. В нашей клинике за период с 24 апреля по 1 июня 2020 г. были пролечены более 400 пациентов от 0 до 18 лет, госпитализированных с подозрением на COVID-19 или контактных по этой инфекции дома. У 210 детей SARS-CoV-2 был подтвержден методом ПЦР. К началу госпитализации этих пациентов в нашем распоряжении имелись временные российские клинические рекомендации по диагностике и лечению COVID-19 у детей. Таким образом, мы были вынуждены всем детям, поступившим в конце апреля – начале мая с подтвержденным заболеванием, назначать противовирусную терапию, а также антибактериальную при выявлении изменений на КТ грудной клетки. Однако мы осознавали потенциальную неэффективность как противовирусной терапии, особенно применяемой в поздние сроки заболевания, так антибактериальной, учитывая вирусный генез пульмонологических изменений. Поэтому в случае тяжелого течения COVID-19 были вынуждены искать иные подходы к лечению, исходя из патогенеза состояния. К тому времени начали появляться публикации о возможной эффективности терапии системными ГКС, кроме того, в нашем центре имеется достаточный опыт ведения пациентов с первичным и вторичным гемофагоцитарным синдромом в отделениях ревматологии и реанимации.

Клинический случай 1

Девочка С. 13,5 лет, масса тела – 55 кг. Поступила в клинику 12.05.2020 на 8-й день болезни с жалобами на лихорадку до 39°С, боль в груди, затруднение дыхания, снижение аппетита. Последние 2 дня появилось затруднение дыхания. Дома получала ибупрофен, цефиксим без эффекта.

При поступлении: вялая, лихорадка 39°С, сухой кашель. SpO2 – 91%, частота дыхательных движений (ЧДД) – 30 в минуту. Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. Дыхание поверхностное, ослабленное, экскурсия грудной клетки низкая, с обеих сторон обилие влажных мелкопузырчатых хрипов. При попытке глубокого вдоха возникал сухой кашель. SpO2 повышалась до 97–98% по подаче увлажненного кислорода со скоростью 5 л/мин. ПЦР на SARS-CoV-2 положительная.

На КТ органов грудной клетки при поступлении: полисегментарно в обоих легких с участками «матового стекла», с ретикулярными изменениями по типу «crazy paving», процент вовлечения легочной паренхимы справа до 20%, слева до 50–60%. КТ-3 (рис. 1).

61-1.jpg (109 KB)

В анализах крови: лейкоциты – 6,88×109/л, лимфоциты – 0,87×109/л, тромбоциты – 217×109/л, Д-димер – 2 мкг/мл (норма – 0,16–0,39), фибриноген – 5,54 г/л (норма – 2,12–4,33), ферритин – 146 нг/мл (норма – 13–68), лактатдегидрогеназа – 200, СРБ – 12 мг/л, прокальцитонин (ПКТ) – 0,05 нг/мл.

В соответствии с действовавшими клиническими рекомендациями назначены амоксициллин/клавуланат, умифеновир (Арбидол), интерферон α-2β (Гриппферон), в качестве жаропонижающего – парацетамол. Через 2 суток (10-й день болезни) уровень СРБ повысился вдвое (25,82 мг/л), сохранялась одышка с низкой сатурацией, лихорадка. Решением консилиума в составе педиатров, пульмонологов, инфекциониста, ревматолога, реаниматолога была назначена парентеральная гормональная терапия метилпреднизолоном (Солу-Медрол) в дозе 6,8 мг/кг/сут в 3 введения, а также низкомлекулярный гепарин – далтепарин натрия (Фрагмин) 100 ЕД/кг/сут, п/к.

На этом фоне лихорадка купировалась за первые сутки введения, через день (к 15.05.2020) уровень лимфоцитов повысился до 1,37×109/л, Д-димер снизился до 0,81 мкг/мл, фибриноген – до 4,97 г/л, СРБ – до 10,05 мг/л.

С 17.05.2020 дозу метилпреднизолона начали снижать ежедневно на 20% до полной отмены. К 18.05.2020 все показатели крови полностью нормализовались, одышка не беспокоила, без подачи кислорода уровень сатурации повышался до 95%.

По КТ органов грудной клетки от 20.05.2020 (16-й день болезни) положительная динамика: участки уплотнения «матового стекла» с ретикулярными изменениями по типу «crazy paving» и зонами уплотнения легочной паренхимы полисегментарно в обоих легких уменьшились в размерах, стали менее интенсивными. Вовлечение паренхимы легкого – 25–50%. КТ-2 (рис. 2).

62-1.jpg (212 KB)

С 21.05.2020 SARS-CoV-2 не выделялся, с 22.05.2020 потребности в кислороде не было.

Таким образом, на ранних этапах дыхательной недостаточности применение метилпреднизолона купировало начинающийся цитокиновый шторм.

Клинический случай 2

Мальчик К. 13,5 лет, масса тела – 53 кг. Поступил 16.05.–2020 на 5-й день болезни с жалобами на лихорадку до 39°С, боль в груди, рвоту, разжижение стула. Последние 2 дня появилось затруднение дыхания. Дома получал парацетамол, азитромицин, лоратадин без эффекта.

Госпитализирован в связи с сохранением лихорадки и одышки. При поступлении лихорадка – 39°С, сухой кашель, SpO2 – 94–95%, ЧДД – 27 в минуту. Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. Дыхание жесткое, в нижних отделах ослаблено, там же влажные мелкопузырчатые хрипы. Рвота 2–3 раза в день, жидкий стул 3–4 раза в день. SpO2 94% повышалась до 97–98% при подаче увлажненного кислорода со скоростью 3 л/мин. Ребенок вялый, токсичный. ПЦР на SARS-CoV-2 положительная.

На КТ органов грудной клетки при поступлении в обоих легких округлые участки «матового стекла», в нижней доле правого легкого в S10 сливной участок «матового стекла» с ретикулярными изменениями «crazy paving». Процент поражения легочной паренхимы слева до 5%, справа до 15%, преимущественно нижние доли, КТ-1 (рис. 3).

В анализах крови: лейкоциты – 5,72×109/л, лимфоциты – 1,05×109/л, тромбоциты – 239×109/л, Д-димер – 0,65 мкг/мл (норма – 0,16–0,39), фибриноген – 5,53 г/л (норма – 2,12–4,33), ферритин – 212 нг/мл (норма – 13–68), СРБ – 36,97 мг/л, ПКТ – 0,05 нг/мл. В соответствии с действовавшими клиническими рекомендациями назначены амоксициллин/клавуланат, умифеновир (Арбидол), интерферон α-2β (Гриппферон), в качестве жаропонижающего парацетамол. Ондансетрон при рвоте.

В динамике сохранялись лихорадка, одышка, рвота, 18.05.2020 SpO2 снизилась до 92–93% и повышалась до 97–98% при подаче увлажненного кислорода уже со скоростью 5 л/мин, уровень СРБ повысился до 80 мг/л, уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) составил 53,52 пг/мл (норма до 7).

В связи с ухудшением состояния решением консилиума в том же составе были назначены парентеральная гормональная терапия метилпреднизолоном (Солу-Медрол) в дозе 6 мг/кг/сут в 3 введения, а также низкомлекулярный гепарин – далтепарин натрия (Фрагмин) 100 ЕД/кг/сут, п/к.

На этом фоне лихорадка и рвота купировались за первые сутки введения, через 48 часов (к 20.05.2020) уровень Д-димера снизился до 0,45 мкг/мл, СРБ – до 58,99 мг/л, но уровни ферритина и фибриногена повысились до 313 нг/мл и 6,59 г/л соответственно. С 21.05.2020 дозу метилпреднизолона начали снижать ежедневно на 20% до полной отмены. С 22.05.2020 SpO2 повысилась до 95%, одышки не было, все показатели крови, в т.ч. уровень ИЛ-6 ,снизились до нормы, лишь ферритин сохранялся на уровне до 292,7 нг/мл и нормализовался в течение недели. С 26.05.2020 потребности в кислороде не было.

На КТ органов грудной клетки в динамике от 26.05.2020 (15-й день болезни) выявлены новые инфильтративные фокусы и увеличение объема поражения легочной ткани. Однако уменьшилась интенсивность уже существовавших уплотнений легочной ткани. Процент поражения легочной паренхимы: слева – до 25–30%, справа – до 45–50%. КТ-2 (рис. 4).

63-1.jpg (271 KB)

Тем не менее такие изменения в легких были сопоставимы со сроками заболевания и не требовали дальнейшего лечения.

Заключение: таким образом, на ранних этапах дыхательной недостаточности с помощью метилпреднизолона был купирован начинающийся цитокиновый шторм. ПЦР на SARS-CoV-2 оставалась положительной до 01.06.2020.

Клинический случай 3

Девочка Л. 5 лет 9 месяцев, масса тела – 20 кг. Поступила 27.04.2020 на 12-й день болезни с жалобами на субфебрильную температуру, сухой кашель. ПЦР на SARS-CoV-2 положительная от 18.04.2020. В дебюте фебрильно лихорадила 3 дня, далее наблюдался субфебрилитет, с 6-х по 10-е сутки – повторная лихорадка. Дома получала симптоматическую терапию. С учетом сохранения кашля и первого эпизода в жизни обильного носового кровотечения ребенок госпитализирован.

При поступлении самочувствие не страдает, не лихорадит, активная. Аускультативно в легких без физикальных изменений. ЧДД – 22 в минуту, SpO2 – 98%. По другим органам без особенностей. ПЦР на SARS-CoV-2 отрицательная. Лабораторно: общий анализ крови, СРБ, биохимический анализ крови без патологии, фибриноген – 4,7 г/л. На КТ органов грудной клетки при поступлении в нижних отделах обоих легких (в основном на уровне S 8, 9, 10) участки «матового стекла», а также участки гомогенной консолидации легочной такни, расположенные субплеврально. Прилежащие листки костальной плевры утолщены с минимальным количеством жидкости в полости. Поражение левого и правого легкого 25–50%. КТ-2 (рис. 5).

В соответствии с действовавшими клиническими рекомендациями получала лечение: азитромицин, умифеновир (Арбидол), интерферон α-2β (Гриппферон).

В отделении состояние оставалось стабильным, не лихорадила, SpO2 не падала ниже 98%. Уровень фибриногена через двое суток снизился до 2,8 г/л.

КТ в динамике (18-е сутки болезни) – участки консолидации не определяются, субплеврально негрубое утолщение плевры и минимальные тяжистые зоны уплотнения легочной ткани (поствоспалительные, рис. 6).

64-1.jpg (252 KB)

Заключение: возможно, впервые возникшее носовое кровотечение связано непосредственно с коронавирусной инфекцией. К моменту поступления лихорадка купировалась. При выраженном поражении обоих легких признаков дыхательной недостаточности не было, очень быстро произошла обратная динамика КТ, изменений в легких фактически без лечения.

Клинический случай 4

Девочка П. 10 лет, масса тела – 46 кг.

Поступила 21.04.2020 на 5-й день болезни с жалобами на лихорадку до 39°С, боль в горле, слабость, боль за грудиной, сухой кашель, головную боль. Дома получала джозамицин, парацетамол. С учетом сохранения лихорадки и отсутствия эффекта от лечения ребенок был госпитализирован. Контакт с матерью и отцом по SARS-CoV-2. При поступлении температура 38,5°С, небольшая вялость. Аускультативно в легких без физикальных изменений. ЧДД – 18 в минуту, SpO2 – 96–98%. По другим органам без особенностей.

Лабораторно: в общем анализе крови, СРБ, биохимическом анализе и коагулограмме без изменений. ПЦР на SARS-CoV-2 отрицательная.

На КТ органов грудной клетки при поступлении в верхних отделах левого легкого участки как интерстициальной, так и альвеолярной инфильтрации с преобладанием процесса в периамедиастинальных отделах, а также по ходу листков костальной и междолевой плевры. Вовлечение паренхимы легкого до 25%. КТ-2 (рис. 7).

В соответствии с действовавшими клиническими рекомендациями, назначены амоксициллин/клавуланат, умифеновир (Арбидол), интерферон α-2β (Гриппферон).

В отделении со вторых суток самостоятельно перестала лихорадить, купировалась вялость, SpO2 не ниже 98%, головная боль купировалась через 3 дня. ПЦР на SARS-CoV-2 трижды отрицательная (на 1-й, 4-й, 11-й дни госпитализации).

На КТ органов грудной клетки в динамике от 29.04.2020 (13-й день болезни) – выраженная положительная динамика: выявленные ранее участки уплотнения легочной ткани в верхней доли левого легкого уменьшились в размерах, слабой интенсивности (рис. 8). Вовлечение паренхимы легкого <25%.

64-2.jpg (111 KB)

Заключение: несмотря на трижды отрицательные результаты ПЦР на SARS-CoV-2 при положительном результате у обоих родителей, ребенок имел типичную клиническую картину COVID-19 с характерными изменениями на КТ легких. Без специфического лечения лихорадка купировалась на 2-е сутки после поступления, признаков дыхательной недостаточности не было.

Клинический случай 5

Мальчик С. 15 лет, масса тела – 57 кг.

Поступил 10.05.2020 на 6-й день болезни с жалобами на лихорадку до 39,5°С, боль в горле, сухой кашель. ПЦР на SARS-CoV-2 от 07.05.2020 положительная. Дома получал азитромицин 1 сутки. Сохранение лихорадки и ухудшение самочувствия обусловили госпитализаци.

При поступлении температура – 38,5°С, активен. Даже на высоте лихорадки самочувствие практически не страдало. Аускультативно в легких без физикальных изменений, ЧДД – 18 в минуту, SpO2 – 98%. Минимальная гиперемия задней стенки глотки. По другим органам без особенностей.

Лабораторные данные при поступлении (10.05.2020): лимфопения – 0,63×109/л, СРБ – 83 г/л, ПКТ – 0,14 нг/мл, ферритин – 171 нг/мл (норма – 14–152), фибриноген – 4,6 г/л, Д-димер – 0,31 мкг/мл, экспресс-тест на стрептококк отрицательный. На КТ органов грудной клетки при поступлениибез патологических изменений.

В соответствии с действовавшими клиническими рекомендациями назначены азитромицин, умифеновир (Арбидол), интерферон α-2β (Гриппферон).

На 9-й день болезни 12.05.2020 лимфопения – 0,86×109/л, небольшая тромбоцитопения – 131×109/л, СРБ – 187 мг/л, ПКТ – 0,4 нг/мл, ферритин – 3 53 нг/мл, ИЛ-6 – 1 пг/мл (норма – 0–7), фибриноген – 5,7 г/л, Д-димер – 0,27 мкг/мл.

С учетом отрицательной лабораторной динамики, сохраняющейся лихорадки до 39°С азитромицин был заменен парентеральным введением цефтриаксона в дозе 2 г/сут в/в, начато введение метилпреднизолона 125 мг (2 мг/кг) 3 раза в сутки каждые 8 часов, эноксапарин натрия (Клексан) 3000 ЕД 2 раза в сутки п/к (100 ЕД/сут).

Через сутки, 13.05.2020, лихорадка купировалась, лабораторно лимфопения – 0,58×109/л, тромбоциты – 166×109/л, СРБ – 136 мг/л, ПКТ – 0,4 нг/мл, ферритин – 389 нг/мл, фибриноген – 6,7 г/л, Д-димер – 0,46 мкг/мл.

14.05.2020 самочувствие не страдает, не лихорадит, жалоб нет, лабораторно явная положительная динамика: лимфопения – 0,7×109/л, тромбоциты – 217×109/л, СРБ – 57 мг/л, фибриноген – 4,7 г/л, Д-димер – 0,29 мкг/мл.

С 15.05.2020 дозу метилпреднизолона начали снижать ежедневно на 20% до полной отмены. С 19.05.2020 нормализовались все показатели крови, кроме ферритина, уровень которого снизился к 25.052020. На КТ органов грудной клетки при поступлении 20.05.2020 (16-й день болезни) без изменений (рис. 9).

65-1.jpg (116 KB)

Заключение: пациент развил клинико-лабораторные признаки синдрома цитокинового «шторма» без поражения легких, дал быстрый ответ на патогенетическую терапию.

Заключение

Начальные принципы лечения COVID-19 основаны на предшествовавшем опыте терапии SARS1 и включали противовирусную, антибактериалную терапию, при этом отвергнув введение системных ГКС. Тем не менее в процессе пандемии стало ясно, что некоторые пациенты разворачивают клинику ОРДС на фоне цитокинового шторма, а также значимые изменения со стороны свертывающей системы крови, что потребовало в кратчайшие сроки пересмотра основных позиций ведения таких пациентов.

На осонвании постоянно обновляющихся мировых данных и собственном опыте в нашей клинике были внесены изменения в протоколы лечения детей со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, включившие назначение короткого курса системных ГКС, а также низкомолекулярного гепарина. Успешность такого подхода стала отправным моментом его включения в новую, вторую, версию методических рекомендаций по лечению COVID-19 у детей от 03.07.2020.

Все дети с тяжелоперенесенным заболеванием и значимыми изменениями в паренхиме легких пройдут в центре повторное катамнестическое обследование осенью 2020 г.


Литература


1. Sheng-Ta Tsai, Ming-Kuei Lu, Shao San, Chon-Haw Tsai. The Neurologic Manifestations of Coronavirus Disease 2019 Pandemic: A Systemic Review. Front Neurol. 2020;11:498. Published on-line 2020 May 19. Doi: 10.3389/fneur.2020.00498.


2. Soy M., Keser G., Atagündüz P., et al. Cytokine Storm in COVID-19: Pathogenesis and Overview of Anti-Inflammatory Agents Used in Treatment. Clin Rheumatol. 2020;39(7):2085–94. Doi: 10.1007/s10067-020-05190-5.


3. Ferranti J.F., Rodriguez I.S., Motta E., et al. Beyond ventilatory support: challenges in general practice and in the treatment of critically Ill children and adolescents with SARS-CoV-2 infection. Rev Assoc Med Bras. 2020;66(4):521–27. Doi: 10.1590/1806-9282.66.4.521.


4. He F., Deng Y., Li W. Coronavirus disease 2019: What we know? J Med Virol. 2020. Doi: 10.1002/jmv.25766.


5. Carlotti A.P.C.P., de Carvalho W.B., Johnston C., et al. COVID-19 Diagnostic and Management Protocol for Pediatric Patients Clinics (Sao Paulo). 2020;75:e1894. Published on-line 2020 Apr 13. Doi: 10.6061/clinics/2020/e18941.


6. Chen Z.M., Fu J.F., Shu Q., et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus. World J Pediatr. 2020. doi: 10.1007/s12519-020-00345-5.


7. Tang A., Xu W., Shen M., et al. One suggested reason is that children may be less susceptible to the infection as a result of possible differences in the expression of the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). A retrospective study of the clinical characteristics of COVID-19 infection in 26 children. medRxiv. 2020. Doi: 10.1101/2020.03.08.20029710.


8. Dong Y., Mo X., Hu Y., et al. Epidemiological Characteristics of 2143 Pediatric Patients With 2019 Coronavirus Disease in China. Pediatr. 2020:pii e20200702. Doi: 10.1542/peds.2020-0702.


9. Lu X., Zhang L., Du H., et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med. 2020;382(17):1663–65. Doi: 10.1056/NEJMc2005073.


10. Molloy E.J., Bearer C.F. COVID-19 in children and altered inflammatory responses. Pediatr. Res. 2020;88(3):340–41. Doi: 10.1038/s41390-020-0881-y.


11. Recalcati S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(5):e212–13. Doi: 10.1111/jdv.16387.


12. Joob B., Wiwanitkit V. COVID-19 can present with a rash and be mistaken for Dengue. J Am Acad Dermatol. 2020:pii:S0190-9622(20)30454-0. Doi: 10.1016/j.jaad.2020.03.036.


13. Soldati G., Smargiassi A., Inchingolo R., et al. Is there a role for lung ultrasound during the COVID-19 pandemic? J Ultrasound Med. 2020;39(7):1459–62. Doi: 10.1002/jum.15284.


14. Bouadma L., Lescure F.X., Lucet J.C., et al. Severe SARS-CoV-2 infections: practical considerations and management strategy for intensivists. Intensive Care Med. 2020;46(4):579–82. Doi: 10.1007/s00134-020-05967-x.


15. Cai J., Xu J., Lin D., et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis. 2020:pii: ciaa198. Doi: 10.1093/cid/ciaa198.


16. Cao B., Wang Y., Wen D., et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787–99. Doi: 10.1056/NEJMoa2001282.


17. COVID-19 у детей. Временные методические рекомендации. Правительство Москвы. Департамент здравоохранения города Москвы. Март 2020. 66 с.


18. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–62. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.


19. Zimmermann P., Curtis N. Coronavirus infections in children including COVID-19: an overview of the epidemiology, clinical features, diagnosis, treatment and prevention options in children. Pediatr Infect Dis J. 2020. Doi: 10.1097/INF.0000000000002660.


20. Wang Y., Zhu L.Q. Pharmaceutical care recommendations for antiviral treatments in children with coronavirus disease 2019. World J Pediatr. 2020;16(3):271–274. Doi: 10.1007/s12519-020-00353-5.


21. Методические рекомендации. особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2. (03.07.2020, утв. Минздравом России). 2000. 74 с.


22. WHO Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim guidance. V. 1.2. March 13 2020.


23. Alder Hey Children’s Hospital: Clinical Management Of Children Admitted to Hospital with COVID-19. March 2020. Version 1. URL: https://alderhey.nhs.uk/application/files/1815/8422/1173/COVID_19_IN_CHILDREN_CLINICAL_GUIDANCE_v1.pdf.


24. URL: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/keyaction/Global_Research_Forum_FINAL_VERSION_for_web_14_feb_2020.pdf?ua=1.


25. Russell B., Moss C., Rigg A., Van Hemelrijck M.COVID-19 and Treatment With NSAIDs and Corticosteroids: Should We Be Limiting Their Use in the Clinical Setting? Ecancermedicalscience. 2020;14:1023. Doi: 10.3332/ecancer.2020.1023.


26. Diagnosis and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version 7) (Released by National Health Commission & State Administration of Traditional Chinese Medicine on March 3, 2020. URL: https://www.chinadaily.com.cn/pdf/2020/1.Clinical.Protocols.for.the.Diagnosis.and.Treatment.of.COVID-19.V7.pdf .


27. Shen K., Yang Y., Wang T., et al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children: experts’ consensus statement. World J Pediatr. 2020;16(3):223–31. Doi:10.1007/s12519-020-00343-7.


28. So C., Ro S., Murakami M., Imai R., Jinta T. High-dose, short-term corticosteroids for ARDS caused by COVID-19: a case series. Respirol Case Rep. 2020;8(6):e00596. Doi: 10.1002/rcr2.596. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32514354. Jun 4, 2020.


29. Fadel R., Morrison A.R., Vahia A., et al. COVID-19 Management Task Force. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients With COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 19;ciaa601. Doi: 10.1093/cid/ciaa601.


30. URL: https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_v2final.pdf.


31. Liu W., Zhang Q., Chen J., et al. Detection of Covid-19 in Children in Early January 2020 in Wuhan, China. N Engl J Med. 2020;382(14):1370–71. Doi: 10.1056/NEJMc2003717.


32. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/dexamethasone/.


33. Thachil J., Tang N., Gando S., et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023–26. Doi:10.1111/jth.14810.


34. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1020–22. Doi: 10.1111/jth.14821.


35. Shen C., Wang Z., Zhao F., et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020;323(16):1582–89. Doi: 10.1001/jama.2020.4783.


36. Chen L., Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet. Infect Dis. 2020;20(4):398–400. Doi: 10.1016/S1473-3099(20)30141-9.


37. Casadevall A., Pirofski L.A. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020;130(4):1545–48. Doi: 10.1172/JCI138003.


38. Zhang B., Liu S., Tan T., et al. Treatment with convalescent plasma for critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. Chest. 2020;158(1):e9–e13. Doi: 10.1016/j.chest.2020.03.039.


39. Tanne J.K. COVID-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020;368:m1256. Doi: 10.1136/bmj.m1256.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: А.С. Полякова, к.м.н., врач-педиатр, отделение диагностики и восстановительного лечения, Национальный медицинский исследовательский центр здоровья, Москва, Россия; тел. +7 (495) 967-14-21; darmanyan@nczd.ru
Адрес: 119991, Россия, Москва, Ломоносовский пр-т, 2, стр. 1


ORCID: 
А.С. Полякова, https://orcid.org/0000-0003-4655-3375 
М.Д. Бакрадзе, https://orcid.org/0000-0001-6474-6766 
И.Л. Митюшин, https://orcid.org/0000-0002-8724-0386 
И.Л. Чащина, https://orcid.org/0000-0002-8356-3858 
А.А. Ткачева, https://orcid.org/0000-0003-1015-0224 


Бионика Медиа