Введение
Казалось, что в эпоху неинфекционных заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет, проблема инфекционных заболеваний решена. Однако современный мир впервые столкнулся с глобальной угрозой всему человечеству и беспрецедентными вызовами, связанными с распространением новой острой респираторной вирусной инфекции — COVID-19. Мир и Россия оказались в многоплановом кризисе. Он не ограничен медицинской и экономической сферами, но включает кризисы социальный, политический, культурный, моральный, кризис демократии, идеологий, для которых новая коронавирусная инфекция явилась лишь спусковым крючком.
Уже известно, что COVID-19 поражает разные органы и системы человека. Пневмония — самое распространенное осложнение, но далеко не единственное. Пострадать могут и печень, и почки, и сердце, и другие органы и системы. В настоящий момент известно о более 96 млн заразившихся этим вирусом во всем мире, погибли более 2 млн человек [1].
Отмечено, что дети менее подвержены COVID-19 или для них характерно более легкое течение этой инфекции [2, 3]. По статистическим данным, в странах Азии, Европы и Северной Америки распространенность COVID-19 в детской популяции составляет 2,1—7,8% среди всех подтвержденных случаев этого заболевания [4]. В Российской Федерации за первое полугодие 2020 г. зафиксировано 47 712 случаев COVID-19 у детей, что составило 8,4% от общего числа заболевших, среди них тяжелую форму болезни у детей регистрировали лишь в 0,2% всех случаев [5]. Однако уже в конце апреля 2020 г. врачи из Великобритании сообщили об увеличении доли раннее здоровых детей с признаками тяжелого воспалительного синдрома. Эти дети имели положительный результат на наличие коронавируса SARS-CoV-2 по данным ПЦР-диагностики или серологического анализа или у них был контакт с больным COVID-19 [6]. Далее такие же данные были получены из США, Франции, Италии, Испании, Швейцарии, Южной Африки, где тяжелый воспалительный синдром трактовался как мультисистемный воспалительный синдром у детей (Multisystem inflammatory syndrome in children — MIS-C), Кавасаки-подобный синдром, педиатрический мультисистемный воспалительный синдром, педиатрический воспалительный мультисистемный синдром (PIMS), временно связанный с SARS-CoV-2 (PIMS-TS), педиатрический гипервоспалительный синдром или детский гипервоспалительный шок [7].
В апреле, мае и июне 2020 г. врачи Великобритании и США начали регистрировать мультисистемный воспалительный синдром и у взрослых пациентов (Multisystem inflammatory syndrome in adult — MIS-A), описав в общей сложности 27 подобных случаев. Однако до сих пор неизвестна истинная частота развития этого состояния, поскольку во многих случаях оно остается нераспознанным [8]. У взрослых MIS-A проявляется лихорадкой, признаками поражения разных органов (сердце, почки, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт), часто сопровождается сыпью. В особо тяжелых случаях возможно развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности и шока. Причиной развития MIS-A является сбой в работе иммунной системы во время коронавирусной инфекции, обусловленный тем, что иммунная система через какое-то время (через 1—4 нед) после заболевания начинает атаковать собственные органы и ткани организма [9].
Поскольку случаи мультисистемного воспалительного синдрома после новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в наибольшей степени отмечаются у детей, в настоящей статье сделан акцент на этой проблеме.
Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с вирусом SARS-CoV-2, у детей
MIS-C — это новое редкое заболевание у детей, которое является ургентым по своим клиническим и прогностическим характеристикам. Для этого синдрома характерны высокая лихорадка, полиорганная недостаточность и высокий уровень маркеров воспаления. Ссылаясь на то обстоятельство, что клиническая картина этого синдрома проявляется через 4—6 нед после дебюта COVID-19, можно говорить о мультисистемном воспалительном синдроме как об осложнении новой коронавирусной инфекции [10]. А учитывая тот факт, что широкий спектр аутоантител, вырабатывающихся на SARS-CoV-2, связывается с эндотелиальными, интерстициальными и иммунными клетками, можно предположить, что MIS-C — это форма вирусиндуцированного аутоиммунного заболевания [11].
В настоящее время известны три шкалы определения синдромов MIS-C. В начале мая 2020 г. Королевский колледж педиатрии и детского здоровья Великобритании (RCPCH) выпустил рекомендации по определению случая MIS-C, в середине мая 2020 г. критерии определения случая MIS-C были выдвинуты Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC), 15 мая 2020 г. данные опубликовала Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Различия в вышеупомянутых критериях связаны с новшеством этого синдрома и малым количеством описанных случаев [12]. Так, например, имеются отличия относительно определения возраста, для которого характерно возникновение MIS-C: по данным CDC, это возраст моложе 21 года; по данным ВОЗ — от 0 до 19 лет; RCPCH не указывает точный возраст, в котором чаще развивается эта патология. Аналогичные различия отмечаются и относительно лихорадки при MIS-C: по критериям CDC, температура тела повышается до 38,0 °C и выше в течение 24 ч и более или наблюдается субфебрильная лихорадка в течение 24 ч и более; по критериям ВОЗ, лихорадка держится 3 сут и более; RCPCH указывает только, что температура должна быть 38,5 °C и выше. По критериям CDC и ВОЗ, клиническая картина характеризуется поражением 2 и более систем, в отличие от них RCPCH в качестве критерия указывает одно- или полиорганную дисфункцию и дополнительные характеристики. В качестве лабораторных критериев все три шкалы включают наличие повышенного C-реактивного белка (СРБ), остальные лабораторные показатели разнятся между шкалами. Для RCPCH не важен положительный анализ ПЦР на SARS-CoV-2, в то время как для постановки диагноза по критериям СДС и ВОЗ необходимы положительный анализ ПЦР либо положительный серологический анализ, либо контакт с больным COVID-19 [6—8, 11]. Тем не менее эти шкалы остаются действующими и на сегодняшний день, что создает проблему в точности определения критериев и затрудняет дифференциальную диагностику.
Американский колледж ревматологии 23 июля 2020 г. предложил собственный двухэтапный путь диагностики MIS-C для улучшения лечения пациентов с этой патологией и ухода за ними, а также для предотвращения нерационального назначения анализов [13]. Затем Национальная служба здравоохранения Англии возглавила процесс разработки национального руководства по клиническому ведению пациентов, где также предлагалась двухэтапная система диагностики MIS-C [14].
В настоящее время патогенез MIS-C у детей и подростков, ассоциированный с COVID-19, изучен недостаточно, в связи с чем этот вопрос нуждается в дальнейших исследованиях [1—3, 15]. Было высказано несколько предположений об особенностях иммунного ответа на вирус SARS-CoV-2.
Синдром является результатом аномального иммунного ответа на вирус, с некоторым клиническим сходством с синдромом Кавасаки, синдромом активации макрофагов (MAS) и синдромом высвобождения цитокинов. Однако, согласно имеющимся исследованиям, MIS-C, по-видимому, имеет иммунофенотип, отличный от синдрома Кавасаки и MAS [4, 16]. Точные механизмы, с помощью которых SARS-CoV-2 вызывает аномальный иммунный ответ, неизвестны. Подробное понимание детальных механизмов усиленного иммунного ответа при MIS-C является областью активных исследований.
В литературе сообщается, что MIS-C обычно проявляется через 3—4 нед после заражения SARS-CoV-2 [5, 6, 17]. Гипотезу о том, что MIS-C тесно связан с иммунной дисрегуляцией, возникающей через некоторое время после выздоровления от острой инфекции, подтверждают результаты ряда исследований [9, 10, 12, 18, 20, 26], в которых в общей сложности у 783 детей были проведены как ПЦР, так и серологические исследования. Среди них около 60% имели положительную серологию с отрицательной ПЦР.
Имеется информация о способности S-протеина SARS-CoV-2 активировать T-клетки и потенциально индуцировать гиперпродукцию провоспалительных цитокинов. У детей с тяжелым течением MIS-C имеется более высокий титр антител против рецептор-связывающего домена S-белка SARS-CoV-2 [19], что коррелирует с выраженностью воспалительного ответа при MIS-C.
Опубликовано исследование [20], посвященное изучению вирусных последовательностей SARS-CoV-2 у 11 детей с MIS-C. Авторы не обнаружили каких-либо различий по сравнению с вирусными последовательностями у детей с острым COVID-19 без MIS-C. Эти предварительные данные позволили предположить, что вирусные факторы с меньшей вероятностью объясняют, почему у некоторых детей развивается MIS-C после инфекции SARS-CoV-2, а у других — нет. Также было предположено, что MIS-C как постинфекционный синдром связан с более низкой вирусной нагрузкой по сравнению с тяжелым COVID-19. Таким образом, зависимое от антител усиление воспаления с большей вероятностью происходит вследствие приобретенного иммунного ответа, а не из-за повышенной репликации вируса [21].
В поисках ключей к разгадке, почему мультисистемный воспалительный синдром поражает преимущественно детей, П. Уилсон предположил, что перекрестная реактивность аутоантител с эпитопами SARS-CoV-2 или случайная активация аутореактивных B-клеток может вызывать повреждение органов [22]. Кроме того, сообщалось, что пациенты с MIS-C имеют нейтрализующие антитела к SARS-CoV-2, которые связаны с активацией цитокинов (интерлейкина (IL) 18 и IL-16), активацией лимфоцитов, моноцитов и естественных клеток-киллеров, а также о наличии аутоантител против эндотелиальных, желудочно-кишечных и иммунных клеток [23].
Важную роль в формировании иммунного ответа играют нейтрофилы. Основными компонентами внеклеточных нейтрофильных ловушек (neutrophil extracellular traps — NET) являются гистоны, ферменты и пептиды гранул (нейтрофильная эластаза, миелопероксидаза, катепсин G, лактоферрин, желатиназа, лизоцим C, кальпротектин и др.). Процесс образования NETs — NETosis может быть вызван разными индукторами: микроорганизмами, бактериальными компонентами, активированными тромбоцитами, комплементарными пептидами, аутоантителами, IL-8, перекисью водорода, кристаллами урата, сигаретным дымом. После контакта индуктора с рецепторами на мембране клетки активируется молекулярный каскад, который приводит к выходу кальция из эндоплазматического ретикулума, что, в свою очередь, вызывает повышение активности цитоплазматической деиминазы PAD4. Наряду с этим уменьшается конденсация хроматина. Через некоторое время нейтрофилы теряют гетерохроматические области ядра, в результате чего ядра расширяются и становятся круглыми. Ядерная оболочка распадается на везикулы, мембраны гранул и митохондрий разрушаются, что приводит к смешению цитоплазмы, кариоплазмы и антибактериальных пептидов. Белки гранул адсорбируются на отрицательно заряженных фибриллах деконденсированного хроматина, который служит скелетом для ловушки. В конечном итоге клеточная мембрана разрывается и содержимое клетки выбрасывается наружу и разворачивается в пространстве, образуя сеть. Несмотря на то что их основная функция заключается в улавливании вируса, они могут неконтролируемым образом запускать воспалительные и иммунологические реакции, что приводит к усилению системного воспалительного ответа и, возможно, развитию MIS-C [24, 25].
В связи с тем, что MIS-C представляет собой заболевание с огромным разнообразием симптомов, необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику со схожими патологиями. Многие заболевания могут дебютировать на фоне COVID-19, что, вероятно, будет приводить к гипердиагностике MIS-C.
L. Verdoni и соавт. описали группу детей на пике пандемии COVID-19 с симптомами синдрома Кавасаки, такими как негнойный конъюнктивит, полиморфная сыпь, воспаление слизистой оболочки полости рта и отеки голеней и стоп. Среди пациентов 80% получали высокие дозы кортикостероидов в дополнение к внутривенному иммуноглобулину, хотя известно, что у пациентов с синдромом Кавасаки отмечается хороший ответ на внутривенный иммуноглобулин [9, 26].
Известие о резком повышении больных с симптомами синдрома Кавасаки в разгар пандемии заставило задуматься о том, действительно ли это кластер синдрома Кавасаки, вызванного SARS-CoV-2, или, напротив, это новое заболевание, подобное Кавасаки, характеризующееся мультисистемным воспалением. Так появилась необходимость дифференциальной диагностики синдрома Кавасаки.
Известно, что возраст пациентов в дебюте синдрома Кавасаки составляет 2,7 года, а пациентов с MIS-C — 9 лет. Синдром Кавасаки чаще встречается у детей азиатского происхождения, а MIS-C наблюдается в большей степени среди лиц латиноамериканского происхождения. Классические симптомы синдрома Кавасаки, такие как двусторонняя инъекция конъюнктивы, малиновый язык и сыпь, не всегда возникают при MIS-C. Дисфункция миокарда и склонность к шоку более характерны для MIS-C, чем для детей с синдромом Кавасаки, у которых эти проявления наблюдаются редко. При MIS-C наиболее распространены гастроэнтерологические симптомы, включая боль в животе, рвоту, диарею, что не характерно для синдрома Кавасаки и требует исключения хирургической абдоминальной патологии. По данным лабораторных исследований, для MIS-C характерны более высокие уровни СРБ, NT-pro-BNP, D-димера и низкие уровни лимфоцитов и тромбоцитов по сравнению с синдромом Кавасаки. Также при MIS-C происходит увеличение тропонина, а при синдроме Кавасаки он остается в пределах нормы [3, 4, 11, 27].
Таким образом, в качестве дифференциальной диагностики этих заболеваний можно использовать цитокиновый профиль. Так, для MIS-C характерно заметное повышение уровня IL-10, а при синдроме Кавасаки отмечается умеренное повышение уровней IL-1, IL-2 и IL-6 [28].
Одной из первоначальных проблем, с которыми столкнулись клиницисты, была необходимость дифференцировать MIS-C и синдром токсического шока [9, 11—13, 29]. Синдром токсического шока имеет много общего с проявлением MIS-C. Синдром токсического шока — потенциально смертельное заболевание, вызванное определенными токсин-продуцирующими штаммами Staphylococcus aureus. Как и в случае MIS-C, у пациентов наблюдаются лихорадка, сыпь, гипотония, тромбоцитопения, вовлечение центральной нервной системы (спутанность сознания), часто почечная недостаточность. Определенная подгруппа пациентов с MIS-C соответствует клиническим критериям синдрома токсического шока. Очень важными являются сбор анамнеза, эпидемиологическая связь с SARS-CoV-2. При синдроме токсического шока развиваются отеки, которые обычно диффузные и не ограничиваются конечностями; а суставные признаки чаще отсутствуют. В недавнем исследовании было показано, что при синдроме мультисистемного воспаления значение гемоглобина было понижено, а СРБ и аланинаминотрансфераза (АЛТ) имели более высокое значение [1, 30]. Необходимо обращать внимание на клинические особенности синдрома токсического шока, такие как лихорадка (39 °C и выше), генерализованная эритродермия с последующим шелушением, гипотония (систолическое давление менее пятого центиля у детей младше 16 лет). А также полиорганная недостаточность, характеризующаяся тремя и более признаками:
— поражение мышц (тяжелая миалгия и/или уровень креатинфосфокиназы в два раза или выше);
— желудочно-кишечные симптомы (рвота и диарея, обычно в дебюте заболевания);
— воспаление слизистых оболочек (гиперемия конъюнктивы, ротоглотки или влагалища);
— поражение почек (уровень креатинина в 2 раза выше референсных значений или мочевой осадок/пиурия при отсутствии инфекции мочевыводящих путей);
— печеночная недостаточность: высокий уровень трансаминаз (АЛТ и аспартатаминотрансфераза) и билирубина, более чем в 2 раза выше референсных значений;
— коагулопатия (количество тромбоцитов менее 100·109/л);
— наличие поражений центральной нервной системы (спутанность сознания, измененный уровень сознания).
Основой в проведении дифференциальной диагностики является посев гемокультуры [2, 31].
Также очевидно, что при дифференциальной диагностике MIS-C следует обращать внимание на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) и MAS. Первичный ГЛГ возникает из-за аномалий в генах, которые регулируют дегрануляцию естественных клеток-киллеров и цитотоксических CD8+-лимфоцитов. Это приводит к невозможности устранить антигенные стимулы, которые вызывают активацию клеток, что запускает цитокиновый шторм [28, 29, 32]. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерферон (IFN) гамма, IL-18 и IL-1, впоследствии активируют другие клетки иммунной системы (например, макрофаги), что приводит к повреждению органа [33]. ГЛГ считается вторичным, когда он возникает у детей с сопутствующими ревматологическими заболеваниями, и в данном контексте именуется MAS. Наличие гиперферритинемии (>500 нг/мл) должно предупредить врача о возможном наличии ГЛГ/MAS, особенно при имеющейся лихорадке [34, 35]. Пациенты с MAS обычно имеют признаки системного воспаления с повышенными уровнями СРБ, триглицеридов и D-димера, а также полиорганное поражение, признаки коагулопатии, печеночную недостаточность, дисфункцию ЦНС и сердечную недостаточность. Количество лейкоцитов в периферической крови, тромбоцитов и уровень СОЭ имеют тенденцию к снижению при ГЛГ/MAS [29, 34, 36]. Поражение сердца и желудочно-кишечного тракта встречается реже, а неврологические симптомы более выражены [37]. В мазке костного мозга, при биопсии селезенки или лимфоузла можно обнаружить гемофагоцитоз макрофагов, однако целесообразность проведения этих диагностических манипуляций для дифференциальной диагностики пока остается на уровне обсуждения [38].
Таким образом, как для ГЛГ, так и для MIS-C характерны наличие у пациентов лихорадки, повышение уровня триглицеридов или снижение фибриногена, снижение NK-клеток (естественные киллеры), повышение CD-25, наличие гиперферритинемии, но в случае MIS-C реже встречается спленомегалия, а также часто развиваются анемия и тромбоцитопения, в то время как при ГЛГ в мазке крови имеется 3-ростковая цитопения [39,40].
Заключение
В настоящее время мультисистемное воспалительное расстройство только начинают изучать, в связи с чем возникает необходимость сбора как можно большей информации о клинических случаях. С этой целью ВОЗ создала платформу для сбора стандартизированных клинических данных по COVID-19 и регистрации случаев с подозрением на синдром мультисистемного воспаления [41]. В настоящей работе представлены основные направления в диагностике мультисистемного воспалительного расстройства с учетом особенностей патогенеза и клинической картины, что необходимо для успешного лечения этого заболевания. Важно использовать представленный алгоритм действий при дифференциальной диагностике с синдромом Кавасаки, синдромом токсического шока и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.
Несомненно, требуется продолжение изучения механизмов, клинических проявлений и разработка мер профилактики и оптимальной терапии мультисистемного инфекционного синдрома.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.