Введение

Одним из серьезных осложнений новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и последствий частого и нерационального применения стероидов и антибиотиков при лечении этого заболевания является существенное увеличение случаев мукормикоза с вовлечением в процесс синусов, верхней челюсти, скуло-орбитального комплекса, головного мозга, легких и др. [1, 2].

При анализе распространенности мукормикоза R. Pal и соавт. [3] установили, что наиболее часто это заболевание встречается в Индии (72%), Соединенных Штатах Америки (10%), Египте (6%), единичные случаи были зарегистрированы в Иране, Бразилии, Чили, Франции, Великобритании Италии, Австрии, Мексике. Причем самое большое число случаев выявления мукормикоза (86%) пришлось на 2021 г.

Как известно, мукормикоз — это острая оппортунистическая инфекция, вызываемая группой грибов типа Glomeromycota (сапрофитные грибы, обнаруживаемые в почве и иногда в воздухе). Болезнь была впервые выявлена Мейером в 1815 г. и описана Фербингером в 1976 г. [4, 5]. В 1943 г. Грегори и соавт. описали первый случай рино-орбитального церебрального мукормикоза, ассоциированного с сахарным диабетом [6, 7].

Возбудители мукормикоза относятся к семейству Mucoraceae (класс Phygomycetes или Zygomycetes). У человека грибы в основном встречаются как комменсалы слизистой оболочки носа и проявляют свою патогенность на фоне иммуносупрессии при диабете, трансплантации органов и назначении иммуносупрессантов, длительном приеме кортикостероидов, гемобластозах, проведении химиотерапии при онкологических заболеваниях, нейтропении, СПИДе, COVID-19 [8]. Случаи мукормикоза также наблюдись у здоровых людей [9, 10].

Среди основных видов этих грибов отмечают Rhizopus arrhizus, реже — Apophyromyces, Lichtheimia, Mucor, Rhizomucor и Cunninghamella [8].

В патогенезе мукормикоза, ассоцированного с новой коронавирусной инфекцией, выделяют нарушения иммунного статуса вследствие снижения количества Т-лимфоцитов и изменения соотношения CD4 и CD8 и другие нарушения, которые предрасполагают пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, к вторичной грибковой инфекции. При тяжелом течении COVID-19 повышается уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как TNF-α, интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-10, ИЛ-1β. Кроме того, патогенез COVID-19 также имитирует ангиоинвазивный процесс, который наблюдается при мукормикозе и проявляется в дальнейшем в виде инвазии гриба в ткани, ангиоинвазии вследствие тромботической микроангиопатии, некроза тканей и тромбоза [11].

По данным S. Dubey и соавт. [12], временной интервал между клиническими признаками подтвержденного с помощью ПЦР-исследования COVID-19 и появлением специфических симптомов мукормикоза колеблется от 1 до 8 нед. Реже мукормикоз диагностируют в ранние сроки (13,04%), чаще (86,96%) — в поздние. Следует отметить, что грибковое поражение у 37% пациентов с мукормикозом было выявлено после выздоровления от новой коронавирусной инфекции, при этом мукормикоз развивался через 42—90 сут после постановки диагноза COVID-19 [13, 14].

Обычно мукормикоз возникает как острая инфекция и протекает в риноцеребральной, легочной, желудочно-кишечной, кожной или диссеминированной формах. С учетом первоначальных симптомов поражения и возможной локализации грибов на слизистой оболочке носа, ингаляционный путь инфицирования представляется основным, далее инфекция проявляется в околоносовых пазухах с последующей инвазией в сосудистую ткань, что в конечном итоге приводит к тромбозу и некрозу близлежащих твердых и мягких тканей [15]. Реже первые проявления мукормикоза отмечаются в области неба или глотки [15, 16].

Предполагается, что резкое увеличение частоты мукормикоза, связанного с COVID-19, опосредовано взаимодействием разных факторов, среди которых особое место занимает сахарный диабет [17].

Сахарный диабет присутствовал у большинства (85%) пациентов с мукормикозом. Гипертония являлась второй по распространенности сопутствующей патологией после сахарного диабета [3]. В Индии 77% случаев рино-орбито-церебрального мукормикоза было выявлено среди пациентов с сахарным диабетом. Значительное увеличение летальности от микозов в этой стране может быть связано с недостаточным вниманием пациентов и медиков к диагностике диабета [18]. Известно, что у пациентов, выздоровевших от COVID-19, особенно с неконтролируемым диабетом, возникают существенные изменения защитных механизмов. Кроме того, при диабете активно синтезируется фермент кето-редуктаза, который позволяет грибам, вызывающим мукормикоз, использовать кетоновые тела. Диабет влияет на активность трансферрина, который связывает железо, что также способствует развитию мукормикоза [19].

Наряду с неконтролируемым сахарным диабетом, системное применение стероидных препаратов в комплексном лечении пациентов с COVID-19 является хорошо известным фактором риска развития мукормикоза [20]. Нельзя не отметить возникновение и манифестацию сахарного диабета при COVID-19 и то, что неразумное использование кортикостероидов (получали более 85%) в лечении пациентов с COVID-19 (дексаметазон и метилпреднизолон были включены в рекомендации по лечению в высоких дозах) усиливает иммунносупрессивный эффект препаратов для этой категории пациентов. Лечение стероидами, снижающими смертность при COVID-19, вызывает дополнительную иммуносупрессию, повышающую риск развития плесневых микозов [21—23].

По частоте встречаемости первое место занимает синусо-орбитальный мукормикоз (42%), за ним следует синусо-орбито-церебральный мукормикоз (24%). Легочный мукормикоз наблюдался у 10% пациентов. Смертность при мукормикозах достигает 34% [3].

Наиболее распространенным проявлением заболевания в области головы и шеи у пациентов с неадекватно контролируемым сахарным диабетом является верхнечелюстной и орбитальный целлюлит [16]. Наиболее часто при визуализации пазух наблюдается распространение процесса с вовлечением носовой полости (100%), верхнечелюстной пазухи (94,5%) и решетчатой пазухи (94,5%). Исследования с помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) орбиты показали, что у 60% пациентов определяется инвазия орбитальной стенки (дна и медиальной стенки) [12].

Основные симптомы этого заболевания включают боль в височной и орбитальной области пораженной стороны, которая может быть пульсирующей или постоянной, подвижность зубов, боль в челюсти, часто — наличие отека, который может быть экстраоральным, интраоральным и интранозальным. Диагностический подход в таких случаях включает клинические исследования, гистопатологию с привлечением методов визуализации (конусно-лучевая КТ, МРТ и КТ) [20].

Наиболее распространенными проявлениями мукормикоза являются птоз (72,7%), отек век (60,6%), проптоз (60,6%), офтальмоплегия (57,3%), потеря зрения (53,7%), отек лица (34,7%) и заложенность носа (11,8%). Признаки внутричерепного распространения наблюдаются в 42,8% случаев. Rhizopus был наиболее распространенным грибом при синусо-орбитальной локализации (57,1%) [22].

Вместе с тем одними из первых симптомов мукормикоза являются боль в зубах верхней челюсти и возникновение подвижности зубов, а также неврологическая симптоматика, в частности, потеря чувствительности кожи лица и слизистой оболочки рта. Эти симптомы должны насторожить специалистов в отношении наличия мукормикоза, особенно у пациентов с диабетом и недавней историей заболевания COVID-19, поскольку они могут сигнализировать о ранней стадии заболевания еще до вовлечения других областей и развития некроза тканей, что дает возможность улучшения прогноза в результате своевременно начатого лечения [12].

Таким образом, мукормикоз является тяжелым заболеванием, частота которого существенно возросла на фоне новой коронавирусной инфекции.

В качестве иллюстрации «типичного» течения рино-орбито-церебральной формы мукормикоза ассоциированного с новой короновирусной инфекцией приведем клиническое наблюдение.

Клинический случай

Пациент Б., 39 лет. Из анамнеза известно, что больной 01.05.21 отметил повышение температуры тела до 38 °C, сухой кашель, умеренную слабость. Лечился самостоятельно без положительного эффекта. По данным лабораторного и рентгенологического обследования (РНК+, КТ органов грудной клетки — КТ3) 06.05.21 был госпитализирован в ГКБ им В.П. Демихова, где установлен диагноз: коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов), внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2-й степени. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа инсулинзависимый, ожирение 2-й степени. От COVID-19 пациент не прививался.

У пациента 11.05.21 появился выраженный отек параорбитальной и надбровной областей. По данным КТ: отек ретробульбарной клетчатки, содержимое в правой и левой верхнечелюстных пазухах. Отмечалась отрицательная динамика в виде нарастания экзофтальма, появления патологического содержимого в ячейках правого сосцевидного отростка, лобной пазухе, подапоневротического содержимого в правой височной области.

Результаты МРТ головного мозга от 11.05.21: правосторонний гемосинус, выраженный отек и гематома мягких тканей параорбитальной и надбровной областей справа, отек ретробульбарной клетчатки правой глазницы в медиальных отделах.

Результаты КТ головного мозга от 14.05.21: при сравнении с данными КТ-исследования от 11.05.21 наблюдается отрицательная динамика в виде:

— нарастания степени выраженности отека параорбитальных мягких тканей и ретробульбарной клетчатки;

— появления геморрагического содержимого в левой верхнечелюстной пазухе, лобной пазухе;

— увеличения содержимого в ячейках правого сосцевидного отростка височной кости.

С подозрением на тромбоз кавернозного синуса больной 18.05.21 был переведен в НИИ СП им Н.В. Склифосовского, где находился по 12.07.21. При проведении контрольной КТ выявлены признаки инфильтративно-воспалительных изменений легких среднетяжелой степени тяжести (КТ2, с обеих сторон 25—50%), с высокой степенью вероятности вирусной этиологии.

Больному 01.06.21 была выполнена эвисцерация правого глазного яблока по поводу панофтальмита, амавроза, параорбитального целлюлита. Проведены ревизия гнойной раны нижнего века, вскрытие и дренирование флегмоны нижнего века; некрэктомия мягких тканей нижнего века, мягких тканей передней стенки правой верхнечелюстной пазухи, мягких тканей ската носа справа. Пациент проходил длительное лечение по поводу гнойной раны мягких тканей лица.

12.07.21 больной был переведен для дальнейшего лечения в ГКБ им. Ф.И. Иноземцева с диагнозом: рино-орбито-церебральная форма мукормикоза справа; гнойный эндофтальмит справа, операция эвисцерация правого глазного яблока от 21.05.21; флегмона нижнего века, орбиты справа, состояние после ревизии гнойной раны нижнего века, некрэктомия мягких тканей нижнего века, передней стенки верхнечелюстной пазухи, ската носа справа от 01.06.21; правосторонний анофтальм, остеонекроз верхней челюсти, костей носа; коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов); цереброваскулярная болезнь; хроническая ишемия головного мозга II стадии, сложного генеза; рубцовый фимоз, состояние после циркумцизио; сахарный диабет 2-го типа, инсулинзависимый; ожирение 2-й степени.

При поступлении в отделение гнойной челюстно-лицевой хирургии: общее состояние средней тяжести; сознание ясное.

Локальный статус: конфигурация лица изменена за счет дефекта мягких тканей правой половины лица — мягких тканей нижнего века справа, подглазничной области и ската носа справа с подрытыми краями багрово-серого цвета; размеры дефекта 7 на 6 см; при пальпации чувствительность отсутствует. Ткани верхнего века отечны, веко опущено, нижнее веко вывернуто. В дефекте кожи правой половины лица визуализируется наркотизированная правая верхнечелюстная кость с дефектом передней стенки, кости наружного носа. Анофтальм, из полости орбиты скудное серозное отделяемое. Из правого носового хода определяется гнойное отделяемое. В полости рта — свищевой ход на слизистой оболочке твердого неба справа от небного шва на 1,0 см правее до 2 мм в диаметре, имеющий сообщение с полостью носа без патологического отделяемого. Зубы 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3. 1.2, 1.1, 2.1, 2.2, 2.3 — подвижность III—IV степени (рис. 1).

Рис. 1. Внешний вид пациента Б., 39 лет, при поступлении на лечение в отделение гнойной челюстно-лицевой хирургии ГКБ им. Ф.И. Иноземцева.

Заключение КТ челюстно-лицевой области от 13.07.21: КТ-признаков патологических изменений вещества головного мозга на момент исследования не выявлено; КТ-признаки деструкции правых отделов решетчатой кости, верхней челюсти с дефектами стенок верхнечелюстной пазухи, правой орбиты, клиновидной кости патологическое содержимое в ячейках пирамиды височной кости и сосцевидных отростков справа и слева; пансинусит; анофтальмия; отек и инфильтрация мягких тканей правой орбиты с признаками жидкостных скоплений (рис. 2).

Рис. 2. Фрагмент компьютерной томограммы пациента Б., 39 лет (описание в тексте).

Пациенту 14.07.21 проведены трахеотомия; операция секвестрэктомия верхней челюсти справа: тела, скулового, лобного, альвеолярного, небного отростков, глазничной поверхности тела верхней челюсти справа — области дна правой орбиты, правой скуловой области; санация синусов носа справа и слева; удаление зубов 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 (рис. 3, 4). Использованы внеротовой и внутриротовой доступы. Создано соустье с нижним носовым ходом справа, полость затампонирована йодоформной турундой. Слизистая оболочка полости рта ушита наглухо, в области дефекта мягких тканей верхней челюсти справа выполнена пластика местными тканями.

Рис. 3. Интраоральный доступ к пораженным тканям орбиты, верхнечелюстного, решетчатого синусов.

Рис. 4. Удаленный фрагмент верхней челюсти справа с дном орбиты, скуловой костью.

Пациенту назначена комплексная медикаментозная терапия, в том числе антимикробная химиотерапия с включением антибиотиков и противогрибковых средств (каспофунгин, флуконазол).

Прижизненное патологоанатомическое исследование операционного материала: костный фрагмент коричнево-красного цвета размером 6×3×3 см с наложениями белесовато-серого цвета. Обильные массы лейкоцитарно-некротического детрита, свежих и гемолизированных эритроцитов, на фоне которых имеются обрывки зрелой и организующейся фиброзной ткани, скудные фрагменты разреженно расположенных костных балочек. Заключение: фрагменты костного вещества и фиброзной ткани с хроническим гнойно-продуктивным воспалением.

Пациент 30.07.21 был выписан с улучшением для реабилитации (рис. 5).

Рис. 5. Пациент Б., 39 лет, при выписке из ГКБ им. Ф.И. Иноземцева.

а — внешний вид; б — вид полости рта.

Диагноз при выписке. Основной диагноз: М86.6 Рино-орбито-церебральная форма мукормикоза справа. Гнойный эндофтальмит справа, операция эвисцерация правого глазного яблока от 21.05.21. Флегмона в области внутренней спайки век, флегмона нижнего века, флегмона орбиты справа, состояние после ревизии гнойной раны нижнего века, некрэктомия мягких тканей нижнего века, передней стенки верхнечелюстной пазухи, ската носа справа от 01.06.21. Правосторонний анофтальм. Остеонекроз правой верхней челюсти в области тела, скулового, лобного, альвеолярного и небного отростков, костей носа; придаточных пазух носа справа и слева. Скуловой кости справа. Фоновый диагноз: E11.9 Сахарный диабет 2-го типа. Сопутствующие заболевания: I11.9 Гипертоническая болезнь 2-й степени 0 Р4 но-1.

Обсуждение и заключение

Приведенный пример показывает определенную этапность формирования одной из наиболее распространенной формы мукормикоза — рино-орбито-церебральной формы, которая начиналась с типичных симптомов COVID-19 на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома. Наличие коморбидных заболеваний (в первую очередь сахарного диабета) в патогенезе мукормикоза отмечается многими исследователями [12, 16—18]. Первые признаки грибкового поражения в приведенном случае стали появляться на 2-й неделе подтвержденного COVID-19 в виде острого процесса с вовлечением параорбитальных тканей, синусов, мягких тканей лица, что несколько отличается от описания начала заболевания, представленного в публикациях [13—16], однако не противоречит им.

Лечение пациентов с рино-орбито-церебральной формой мукормикоза, ассоциированного с COVID-19, требует междисциплинарного подхода на всех этапах развития заболевания, начиная от появления первых признаков поражения челюстно-лицевой области [3, 8, 23] и заканчивая реабилитацией. Важным диагностическим элементом являются тщательная рентгенологическая и магнитно-резонансная оценка объема поражений и прогнозирование внутричерепного распространение мукормикоза [20]. Очевидно, что ранняя диагностика еще на этапах лечения COVID-19, адекватная хирургическая тактика и полноценная медикаментозная терапия позволят улучшить прогноз лечения этого заболевания.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.В. Ушаков

Сбор и обработка материала — А.Э. Маркаров, А.И. Оразвалиев, Е.В. Жабко

Написание текста — А.Э. Маркаров, Р.В. Ушаков

Редактирование — Р.В. Ушаков

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.