Major predictive risk factors for а cytokine storm in COVID-19 patients (a retrospective clinical trials)

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Инфекция COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2, остается глобальной проблемой для всемирного здравоохранения. У большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, болезнь протекает в легкой форме. У части пациентов иммунный ответ становится нерегулируемым, что приводит к тяжелому повреждению легких и проявляется как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с последующим развитием острой дыхательной недостаточности, дисфункции внелегочных органов и высокой смертностью. Болезнь COVID-19 обычно связана с повышением уровней воспалительных биомаркеров, цитокинов и хемокинов, особенно при тяжелом течении. Помимо того, часто встречаются лимфоцитопения и нейтрофилия со значительным уменьшением числа CD8+ Т-клеток, CD4+ Т-клеток и естественных клеток-киллеров (natural killer, NK) [1]. Смертность госпитализированных пациентов колеблется от 15 до 20% и выше у нуждающихся в интенсивной терапии [2].

Центральной в патофизиологии COVID-19 является иммунная дисфункция с выраженной неконтролируемой генерализованной системной воспалительной реакцией вследствие усиленной продукции воспалительных цитокинов — цитокиновый шторм (ЦШ). ЦШ сопровождается лихорадкой, цитопенией, гиперферритинемией, аномальными печеночными показателями, коагулопатией и поражением легких (в том числе ОРДС) [3]. При всех этих состояниях интерлейкины (interleukin, IL) 1β, 18, 6 и интерферон гамма (interferon gamma, IF N-γ) являются основными медиаторами гипервоспаления. COVID-19-ассоциированный ЦШ является уникальной формой гипервоспалительной реакции, требующей разработки критериев его установления [4].

Цель исследования — поиск биомаркеров-предикторов ЦШ у пациентов с COVID-19 и создание на их основе прогностической шкалы риска развития ЦШ для использования в повседневной врачебной деятельности.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное клиническое исследование.

Критерии соответствия

Проведен анализ 458 историй болезни пациентов с COVID-19, находившихся на лечении в ГБУЗ «Городская больница № 40» Санкт-Петербурга в период с 18.04.2020 по 21.11.2020, имевших положительный результат теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР); клинические проявления и симптомы (лихорадку, общую слабость и недомогание, кашель и одышку); изменения по типу вирусной пневмонии на КТ-изображении легких без внутривенного контрастного усиления (преимущественно двустороннего нижнедолевого, периферического, периваскулярного, мультилобулярного характера; многочисленные периферические уплотнения в виде «матового стекла» округлой формы различной протяженности; уплощение междолькового интерстиция по типу булыжной мостовой, участки консолидации, симптом воздушной бронхограммы и др.) [5].

Методы регистрации исходов

У всех пациентов проводили сбор анамнестических данных с уточнением особенностей течения заболевания; объективный осмотр с оценкой параметров гемодинамики, дыхательной системы (частота дыхательных движений, частота сердечных сокращений, артериальное давление, степень насыщения крови кислородом, SpO₂; степень дыхательной недостаточности); оценку по шкале раннего выявления риска у пациентов с внезапными острыми заболеваниями (National Early Warning Score, NEWS), рекомендованной к использованию для пациентов с COVID-19 [6]; компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки с оценкой формы заболевания по четырехзначной шкале (КT- 1, КT-2, КT-3, КT-4); лабораторные исследования (клинический анализ крови; биохимический минимум; определение уровней ферритина, С-реактивного белка, IL-6, лактатдегидрогеназы, D-димера), электрокардиографию; при необходимости использовали дополнительные инструментальные методики.

Статистический анализ

Оценку полученных данных выполняли средствами системы STATISTICA for Windows (версия 10, лиц. BXXR310F964808FA-V). Сравнение количественных параметров (возраст, индекс NEWS, уровни D-димера, СРБ, IL-6 и др.), определение нормальности распределения выборки в группах пациентов осуществляли с использованием критериев Манна–Уитни, Колмогорова–Смирнова, медианного χ² и модуля ANOVA, т.к. распределение всех показателей (за исключением возраста) не соответствовало нормальному. Частотные характеристики качественных показателей (пол, степень и форма патологических процессов, жалобы) оценивали с помощью непараметрических методов χ², критерия Пирсона, критерия Фишера.

Пороговые уровни для возраста, индекса NEWS и лабораторных данных определяли с помощью метода построения деревьев классификации (Classification Trees) [7].

Относительный риск ЦШ (odds ratio, OR): отношение вероятности развития определенного исхода в группах сравнения изучали путем построения четырехпольной таблицы сопряженности с расчетом стандартной формулы и границ доверительного интервала. При наличии в таблице нулевых значений для расчета использовали поправку Халдейна.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Демографические данные, данные эпидемиологического анамнеза и сопутствующие заболевания пациентов исследуемой когорты представлены в табл. 1.

Таблица 1 / Table 1

Демографические, эпидемиологические и анамнестические данные пациентов

Patients’ demographic, epidemiological and anamnestic data

Показатель	n (%)
Возраст, лет
• ≤39	38 (8,30)
• 40–49	58 (12,66)
• 50–59	123 (26,86)
• 60–69	139 (30,35)
• ≥70	100 (21,83)
Контакт с инфекционными больными	100 (22,22)
Выезд за пределы места проживания в течение ближайших 14 дней	45 (9,83)
Наличие у близких родственников проявлений простуды (лихорадка, кашель, слабость)	44 (9,61)
Наличие заболеваний в анамнезе:
• гипертоническая болезнь	260 (56,77)
• ишемическая болезнь сердца	222 (48,47)
• цереброваскулярные болезни	139 (30,35)
• состояние после инсульта	97 (21,18)
• состояние после острого инфаркта миокарда	34 (7,42)
• состояние после оперативного лечения	89 (19,43)
• ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания	65 (14,19)
• сахарный диабет	63 (13,76)
• хроническая болезнь почек 3-5 стадий	32 (6,99)
• злокачественные новообразования	22 (4,80)
• хроническая обструктивная болезнь легких	20 (4,37)
• хронический бронхит	20 (4,37)
• бронхиальная астма	13 (2,84)

Основные результаты исследования

Распространенность сопутствующих заболеваний у наших пациентов существенно превышает этот показатель у взрослых пациентов с COVID-19 по литературным данным (31% [8]). Высокий процент сочетанной патологии у наших пациентов связан с определенной профилизацией нашего корпуса, а именно с лечением пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением болезни. В отделении реанимации и интенсивной терапии из других отделений и стационаров в связи с прогрессирующим течением COVID-19 переведен 221 (48%) пациент.

При поступлении у пациентов зарегистрированы лихорадка (365; 80%), кашель (329; 72%), одышка (265; 57,86%), боль в мышцах (43; 9,39%), общая слабость (344; 75,11%), головная боль (36; 7,86%), боль в горле (29; 6,33%), насморк, ринорея (46; 10,04%), боль в грудной клетке (51; 11,14%), диарея (34; 7,42%), тошнота и рвота (13; 2,84%), снижение обоняния и вкуса (40; 8,73%). Наличие одного и более симптома заболевания отмечено у 450 (98,25%), КТ-признаков пневмонии — у 458 (100%) пациентов.

Пациенты были разделены на две группы, сравнимые по возрасту. Первую группу составили 100 (21,8%) пациентов с клинико-рентгенологическими особенностями, характеризующими стабильное течение заболевания средней степени тяжести; вторую — 358 (78,2%) человек с прогрессирующим среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелым течением болезни (табл. 2).

Таблица 2 / Table 2

Характеристика тяжести течения заболевания в группах пациентов

Characteristics of the disease severity in different groups of patients

Показатель	1-я группа		2-я группа		Всего	р
	n	%	n	%
Женщины	58	58,0	159	44,4	217	0,016
Мужчины	42	42,0	199	55,6	241
Степень тяжести течения заболевания:
• средняя	100	100,00	153	42,74	253	0,000
• тяжелая; крайне тяжелая	0	0,00	205	57,26	205
Форма заболевания по КТ 1–4 при поступлении:
• КТ-1	57	57,0	82	22,9	139	0,000
• КТ-2	43	43,0	223	62,3	263
• КТ-3	0	0,0	44	12,3	47
• КТ-4	0	0,0	9	2,5	9
Исходы заболевания:
• выжившие	100	100,0	255	71,2	355	0,000
• умершие	0	0,0	103	28,8	103

Лечение COVID-19 и его осложнений в 1-й группе включало антибактериальные и противовирусные препараты, профилактику гиперкоагуляции и ДВС-синдрома, симптоматическое лечение, кислородную терапию. Во 2-й группе в соответствии с тяжестью состояния для предупреждения или лечения ЦШ стандартная терапия была дополнена назначением реконвалесцентной патогенредуцированной плазмы, антицитокиновых препаратов, а именно: ингибиторов рецептора IL-6 (тоцилизумаб, олокизумаб, левилимаб), IL-1 (канакинумаб, RH104), JAK-киназ (тофацитиниб, руксолитиниб, барицитиниб), тирозинкиназы Bcr-Abl (радотиниб), в ряде случаев — глюкокортикоидов. По показаниям проводили этапную респираторную терапию, модифицированную антибактериальную терапию, экстракорпоральную мембранную оксигенацию, лечение сепсиса и септического шока (экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция и др.) [5].

При поступлении у пациентов 1-й группы достоверно чаще отмечена форма заболевания КТ-1, тогда как пациенты 2-й группы чаще, чем пациенты 1-й группы, госпитализировались с более тяжелыми формами — КТ-2, КТ-3 и КТ-4. Несмотря на преобладание во 2-й группе КТ-признаков среднетяжелого поражения легких (КТ-2), при поступлении у пациентов отмечались явления прогрессирующей дыхательной недостаточности и лихорадки (табл. 3).

Таблица 3 / Table 3

Сравнение групп пациентов по шкале NEWS, срокам поступления в стационар и длительности госпитализации

Comparison of patient groups via the NEWS scale, times of admission to the hospital and duration of the hospital stay

Показатель	Характеристики	1-я группа		2-я группа		р
		n	Значение	n	Значение
Индекс NEWS при поступлении	M±s.d	100	2,4±1,7	356	4,5±2,7	<0,001
	Min–max		0–8		0–14
Индекс NEWS к началу терапии цитокинового шторма	M±s.d	100	1,5±1,6	357	5,68±2,82	<0,001
	Min–max		0–6		0–14
Индекс NEWS при выписке	M±s.d	100	0,2±1,02	349	3,29±5,42	<0,001
	Min–max		0–9		0–16
Количество суток с начала заболевания до госпитализации	M±s.d	100	8,8±5,9	356	6,63±5,39	<0,001
	Min–max		0–37		0–57
День заболевания к началу терапии цитокинового шторма (антицитокиновым препаратом, плазмой, гемосорбцией)	M±s.d	100	9,0±6,0	357	10,35±5,98	<0,017
	Min–max		1–37		1–59
Сроки госпитализации (число койко-дней)	M±s.d	100	11,8±4,9	355	13,6±6,7	<0,012
	Min–max		3,2–29,0		0–44,1

Заметна достоверная разница по шкале NEWS: в 1-й группе индекс NEWS при поступлении составил в среднем 2 балла, средняя продолжительность госпитализации — 11 дней; во 2-й группе индекс NEWS при поступлении составил в среднем 4 балла, к началу терапии антицитокиновым препаратом, антиковидной плазмой, гемосорбции — 5 баллов, средняя продолжительность госпитализации — 12 дней. У пациентов 2-й группы с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания зарегистрирована самая высокая смертность от осложнений (28,8% в группе, 22,5% во всей когорте). Такие пациенты исходно имели неблагоприятный прогноз заболевания в силу возраста, коморбидности, клинической тяжести по степени дыхательной недостаточности, величины индекса по шкале NEWS, распространенности и последующей негативной динамики изменений легочной ткани по данным КТ (см. табл. 3).

Показатели абсолютного количества лимфоцитов и уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ), СРБ, ферритина, D-димера, IL-6 иллюстрируют картину инфекционного процесса вирусной этиологии как развивающийся ЦШ (лимфопения, гиперцитокинемия, гипервоспаление) [9, 10].

При проведении сравнительного анализа клинико-инструментальных и лабораторных данных в выделенных группах пациентов обозначены наиболее важные показатели, характеризующие признаки развития ЦШ (табл. 4).

Таблица 4 / Table 4

Основные показатели, имеющие значение в диагностике цитокинового шторма,

к началу упреждающей противовоспалительной терапии

Basic indices important for the cytokine storm diagnosis, to the start of preventive anti-inflammatory therapy

Показатель	1-я группа		2-я группа		р
	n	M±s.d Min–max	n	M±s.d Min–max
Возраст, лет	100	57,53±15,06	358	60,5 ± 13,37	0,05
		21–86		24–89
Лимфоциты крови, 109/л	98	1,49±0,59	349	1,28±1,39	<0,01
		0,46–3,2		0,23–24,62
Лактатдегидрогеназа крови, Ед/л	27	357,78±155,3	149	410,17±191,24	<0,1
		169–914		134–1492
С-реактивный белок крови, мг/л	91	54,61±64,92	346	106,71±79,58	<0,001
		0,5–274,9		0,8–361,9
Ферритин крови, нг/мл	20	328,57±185,15	190	696,28±792,88	<0,01
		57,1–781,3		0–7759,4
D-димер, мкг/мл	29	1,26±2,75	147	1,84±2,79	<0,05
		0,27–15,34		0,15–18,69
IL-6 крови, пг/мл	65	15,02±23,64	318	161,26±442,5	<0,001
		0–127,2		1,5–4894
Динамика индекса NEWS от момента поступления до начала лечения цитокинового шторма	100	-0,96±1,19	356	1,24±1,86	<0,001
		-4–4		-3–11

Динамика индекса по шкале NEWS качественно отличается у пациентов разных групп: в 1-й группе индекс уменьшается [динамика –1 (–2; 0) балл], а у пациентов 2-й группы с прогрессирующим течением заболевания индекс увеличивается [динамика +1 (0; 2) балл] (р <0,001). Обнаружены достоверные отличия лабораторных показателей (абсолютного количества лимфоцитов, уровней СРБ, ферритина, D-димера, IL-6) между группами, которые согласуются с динамикой состояния пациентов по шкале NEWS с момента поступления до начала лечения ЦШ.

Методом построения классификационных деревьев (Classification Trees) идентифицированы пороговые уровни факторов риска развития ЦШ (табл. 5).

Таблица 5 / Table 5

Пороговые значения предикторов развития цитокинового шторма в 1-й и 2-й группах

на момент начала упреждающей противовоспалительной терапии

Threshold values of the cytokine storm predictors in group 1 and 2 to the start of preventive anti-inflammatory therapy

Показатель	1 группа		2 группа		Всего	р
	n	%	n	%	n
Лактатдегидрогеназа крови, Ед/л
• ≤390	20	19,80	81	80,20	101	<0,1
• >390	7	9,33	68	90,67	75
Возраст, лет
• <40 лет	16	42,11	22	57,89	38	<0,01
• ≥40 лет	84	20,00	336	80,00	420
Тест на РНК SARS-CoV-2
• отрицательный	39	43,82	50	56,18	89	<0,001
• положительный	53	18,28	237	81,72	290
С-реактивный белок крови, мг/л
• <50	56	38,10	91	61,90	147	<0,001
• ≥50	35	12,07	255	87,93	290
Лимфоциты крови, 109/л
• ≥0,72	94	25,47	275	74,53	369	<0,001
• <0,72	4	5,13	74	94,87	78
D-димер, мкг/мл
• ≥2,1	28	19,44	116	80,56	144	<0,05
• <2,1	1	3,13	31	96,88	32
Ферритин крови, нг/мл
• ≥485	18	15,93	95	84,07	113	<0,01
• <485	2	2,06	95	97,94	97
Индекс по шкале NEWS, балл
• <0	62	74,70	21	25,30	83	<0,001
• ≥0	38	10,19	335	89,81	373
IL-6 крови, пг/мл
• ≤23	54	52,94	48	47,06	102	<0,001
• >23	11	3,91	270	96,09	281

Превышение пороговых величин основных предикторов ЦШ достоверно чаще наблюдалось у пациентов 2-й группы (табл. 6).

Таблица 6 / Table 6

Частота цитокинового шторма при различном числе факторов риска

Cytokine storm incidence for different numbers of risk factors

Число факторов риска цитокинового шторма	1-я группа		2-я группа		Всего
	n	%	n	%
Нет факторов	2	100,00	0	0,00	2
1	12	100,00	0	0,00	12
2	14	63,64	8	36,36	22
3	21	37,50	35	62,50	56
4	6	9,68	56	90,32	62
5	2	1,64	120	98,36	122
6	0	0,00	34	100,00	34
Всего	57	18,39	253	81,61	310

В дальнейшем выполняли комплексную оценку риска ЦШ с ранжированием показателей, которыми, в соответствии с рангом прогностической значимости, полученным методом построения деревьев классификации, к началу терапии ЦШ оказались:

1) динамика индекса по шкале NEWS;

2) уровень IL-6 крови выше 23 пг/мл;

3) уровень СРБ крови равный или выше 50 мг/л;

4) абсолютное количество лимфоцитов меньше 0,72×10⁹/л;

5) положительный результат теста на РНК коронавируса (SARS-CoV-2);

6) возраст пациентов 40 лет и старше.

Эти биомаркеры могут быть использованы в качестве критериев для оценки риска ЦШ. Необходимо отметить, что гендерные различия несущественны в дальнейшей комплексной оценке риска развития ЦШ.

На рис. 1 проиллюстрировано возрастание риска ЦШ (OR) в зависимости от величины лабораторных показателей.

Рис. 1. Увеличение риска цитокинового шторма (OR) при неблагоприятных значениях показателей.

Fig. 1. Increase of the cytokine storm risk with the unfavorable values of indices.

Увеличение частоты случаев ЦШ коррелирует с увеличением числа факторов риска (коэффициент корреляции Rg +0,91, р <0,001) (см. табл. 6; рис. 2). Любой из представленных факторов в комбинации с наибольшим количеством других увеличивал риск развития ЦШ.

Рис. 2. Частота случаев цитокинового шторма при различном количестве факторов риска.

Fig. 2. Cytokine storm incidence for a different number of risk factors.

Для практического применения нашей прогностической модели выделены следующие категории риска:

• 1-я категория (0–1 фактор): риск ЦШ практически отсутствует;
• 2-я категория (2–3 фактора): риск ЦШ резко возрастает до 55%, увеличивается в 35,5 раз по сравнению с 1-й категорией;
• 3-я категория (4 и более факторов): риск ЦШ достигает 96%, увеличивается в 718 раз по сравнению с 1-й категорией.

Полученные результаты согласуются с оценкой факторов риска ЦШ при COVID-19 других авторов [11, 12] и позволяют обосновать выбор лечебной тактики с ранним назначением упреждающей противовоспалительной терапии и антиковидной плазмы реконвалесцентов для пациентов с высоким риском развития ЦШ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Поскольку в настоящее время не разработаны убедительные прогностические критерии развития ЦШ при COVID-19, мы на примере 458 пациентов с различным течением заболевания проанализировали прогностическую силу доступных к изучению клинических, инструментальных и лабораторных параметров, стремясь найти когерентные группы или кластеры тех из них, которые являются полезными для формулирования прогноза, и установить их прогностическую силу. Для этого использовали регистрацию клинических признаков и симптомов при поступлении в стационар и в анамнезе; демографические, эпидемиологические сведения; клинические характеристики и оценку тяжести состояния по шкале NESW; степень тяжести COVID-19; коморбидность; анализ изменений в динамике легочной ткани («матовое стекло» ± консолидация) на КТ легких по стандартному протоколу без внутривенного контрастирования [5], а также значения лабораторных показателей крови [13] в пределах 24 ч до или после установления диагноза ЦШ и в течение последующих 7 дней госпитализации. В течение последующих 10 дней оценивали результаты определения РНК SARS-CoV-2; продолжительность лечения в стационаре и исходы болезни. При проведении сравнительной характеристики пациентов, имеющих клинико-рентгенологические признаки ЦШ, и пациентов без признаков ЦШ, выявлены потенциальные факторы риска развития ЦШ.

Нарастающее увеличение показателя по шкале NEWS характеризует клиническую тяжесть течения заболевания и прогрессирование гемодинамических нарушений. Так, в 1-й группе пациенты при поступлении имели индекс не более 4 баллов, который уменьшался на фоне терапии на 1–2 балла, в то же время у пациентов 2-й группы отмечалось увеличение числа баллов на 1,24±1,86 при исходном более высоком значении индекса. Достоверные различия между 1-й и 2-й группами получены при анализе уровней IL-6, СРБ, ферритина, количества лимфоцитов. Таким образом, при прогрессирующем течении заболевания мы видим нарастающие показатели биомаркеров, которые участвовали в реализации клинической картины ЦШ у наших пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К основным факторам риска развития цитокинового шторма у больных COVID-19 относятся мужской пол, возраст старше 40 лет, положительный тест на РНК SARS-CoV-2, лимфопения, уровни ЛДГ, D-димера, ферритина и IL-6, динамика индекса по шкале NEWS. Лабораторными критериями для диагностики и динамического контроля за течением цитокинового шторма являются абсолютное количество лимфоцитов, уровни ЛДГ, СРБ, ферритина, D-димера и IL-6. Разработанная прогностическая шкала позволяет выделить группу пациентов с высоким риском развития ЦШ для раннего назначения противовоспалительной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Участие авторов. А.Ю. Анисенкова — лечение пациентов, обсуждение результатов исследования, написание текста статьи; С.В. Апалько, З.П. Асауленко — лабораторные исследования биологических образцов пациентов; А.Н. Богданов, Д.А. Вологжанин — обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи; Е.Ю. Гарбузов — лечение пациентов; О.С. Глотов — тестирование биологических образцов пациентов на наличие коронавируса SARS-CoV-2; Т.А. Камилова — поисково-аналитическая работа, обсуждение и редактирование текста статьи; О.А. Клиценко — обработка и обсуждение результатов исследования; Е.М. Минина — рентгенологическая диагностика; С.В. Мосенко — обследование пациентов, обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи; Д.Н. Хоботников — лечение пациентов; С.Г. Щербак — руководство лечением пациентов, обсуждение результатов исследования.

Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Исследование и публикации статьи финансируются из бюджета СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

About the authors

Anna Yu. Anisenkova

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: anna_anisenkova@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5642-621X

к.м.н., доцент

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk; Saint Petersburg

Svetlana V. Apalko

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: svetlana.apalko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3853-4185
SPIN-code: 7053-2507

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Zakhar P. Asaulenko

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: zakhariy@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7062-065X

MD

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk; Saint Petersburg

Alexander N. Bogdanov

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University; Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: anbmapo2008@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1964-3690

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk; Saint Petersburg; Saint Petersburg

Dmitry A. Vologzhanin

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: volog@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1176-794X
SPIN-code: 7922-7302

Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk

Evgenii Y. Garbuzov

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: eugarbouzov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2990-0320

MD

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk

Oleg S. Glotov

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: olglotov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0091-2224

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk

Tatyana A. Kamilova

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: kamilovaspb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6360-132X
SPIN-code: 2922-4404

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk

Olga A. Klitsenko

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: olkl@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2686-8786
SPIN-code: 7354-3080

Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Evdokiia M. Minina

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: dulsik@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-2606-7057
Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk

Sergei V. Mosenko

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: neurologist@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1357-4324

Cand, Sci (Med.)

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk

Dmitry N. Khobotnikov

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Email: Xobotnikov@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-2943-9004

MD

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk

Sergey G. Sсherbak

Saint-Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5047-2792
SPIN-code: 1537-9822

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk; Saint Petersburg

References

Supplementary files