Актуальность
Типичным проявлением новой коронавирусной инфекции COVID-19 является вирусная пневмония, сопровождающаяся дыхательной недостаточностью разной степени тяжести [2, 4]. Вместе с тем часто возникающие аномалии коагуляции у таких пациентов протекают бессимптомно и являются предикторами неблагоприятного прогноза заболевания за счет развития как артериальных, так и венозных тромботических осложнений [1, 5].
На сегодняшний день проблема тромбозов различной локализации и различной степени обширности на фоне течения COVID-19 становится актуальной. Прогноз выживаемости у этих больных значительно хуже, нежели в остальной популяции пациентов с COVID-19. Центром Нортвелла (окружная клиника Нью-Йорка, США) были опубликованы результаты лечения 12 630 больных с COVID-19 (на настоящий момент это одно из самых крупных исследований в этой области) [9]. Установлено, что летальность в группе больных с тромбоэмболическими осложнениями составила 46% и была значительно выше по сравнению с пациентами без подобных осложнений (21—26%).
По данным литературы, худшие исходы наблюдались у пациентов с острой ишемией нижних конечностей. Летальность составила 50% по сравнению с 5—9% среди лиц без COVID-19 [3, 7—9].
Летальность от острой мезентериальной ишемии в рутинном хирургическом стационаре составляет от 22 до 50%. Это гораздо ниже, чем показатель 100%, наблюдаемый у пациентов с COVID-19. Таким образом, гиперкоагуляционное состояние у пациентов с SARS-COV-2 является предиктором неблагоприятного прогноза заболевания [9].
При лечении пациентов с ишемией нижних конечностей применяли методы открытой хирургии (тромбэктомия), эндоваскулярную тромбэктомию, а также системную тромболитическую терапию с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена [1, 5, 6].
Авторы приведенного выше анализа выделили уровень D-димера как ключевой для подтверждения приобретенной гиперкоагуляции, приводящей к каскаду тромбоэмболических осложнений у больных с COVID-19. Все пациенты с тромбоэмболическими осложнениями накануне их развития имели повышенный уровень D-димера. У 83% из них этот показатель превышал 1000 нг/мл. У больных с уровнем D-димера >5000 нг/мл летальность достигала 77% [1, 5].
Аналогичные данные опубликованы китайскими исследователями из г. Ухань. Одним из основных маркеров, ассоциированных с летальным исходом, по их данным, является высокий уровень D-димера и продуктов деградации фибриногена [3, 5, 6].
По данным C. Huang и соавт. [3], опубликовавших результаты лечения 191 пациента с COVID-19, уровень D-димера >1000 нг/мл при поступлении в стационар ассоциирован с 18-кратным увеличением вероятности неблагоприятного исхода.
По данным F. Zhou и соавт. [10], уровень D-димера увеличивался у больных с дыхательной недостаточностью и был максимальным у погибших пациентов. Установлено также, что лабораторные показатели у 71,4% умерших больных соответствовали критериям диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). При этом аналогичные сдвиги отмечены только у 0,6% выживших пациентов.
Таким образом, одним из ключевых факторов более тяжелого течения COVID-19 является синдром ДВС.
Применение тромболитических препаратов для терапии острого синдрома ДВС у людей изучали в исследовании с использованием активаторов плазминогена [6, 11]. Их применение было связано со снижением летальности до 47,6% против 71,0% без системного тромболизиса этими препаратами. В настоящий момент в ряде клиник США одобрено применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена у тяжелых больных с COVID-19 с целью лизиса внутрисосудистых тромбов различной локализации [2, 6].
Цель работы — анализ эффективности лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, осложненной острыми артериальными тромбозами различной локализации.
Материал и методы
Проанализированы 14 клинических случаев лечения острой артериальной патологии у пациентов с COVID-19. Отбор больных для анализа проводили согласно двум критериям: острая сосудистая артериальная патология выявлена в течение 48 ч от начала ишемии конечности, прогноз выживаемости пациента при благоприятном исходе COVID-19 >6 мес. Тяжесть течения основного заболевания не рассматривали в качестве критерия исключения из исследования.
У всех 14 пациентов (10 мужчин и 4 женщины) диагноз COVID-19 подтвержден мультиспиральной компьютерной томографией грудной клетки (МСКТ). Возраст больных от 52 до 76 лет. Во всех случаях инфекция протекала в тяжелой форме с изменениями по КТ 3—4-й ст. Во всех случаях острые артериальные тромбозы потребовали применения различных форм антикоагулянтной или тромболитической терапии, а также хирургических методов лечения острой сосудистой патологии.
У 2 больных был выявлен тромбоз артерий верхних конечностей, у 11 — тромбозы артерий нижних конечностей, у 1 — тромбоз терминального отдела аорты.
Стандартное хирургическое пособие (открытая тромбэктомия из артерий под местной анестезией) выполнена у 4 пациентов. Семи больным был проведен системный трансвенозный тромболизис рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена (алтеплаза 100 мг), 2 — управляемый эндоваскулярный трансартериальный катетерный тромболизис этим же препаратом в дозе 50 мг. Также 2 больным проведено системное непрерывное внутривенное введение гепарина в качестве этиотропного лечения острого артериального тромбоза периферического сосудистого русла.
Результаты
Представленные данные основаны на результатах анализа медицинских карт стационарных больных COVID-госпиталя на базе ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №5 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода» за период с 15.10.20 по 08.01.21. За это время в клинике пролечены1687 пациентов с диагнозом COVID-19, у 48 из них развились острые артериальные тромбозы различных локализаций.
В работе проанализированы результаты лечения 14 больных с ишемией конечностей, соответствующих вышеописанным критериям отбора (табл. 1).
Таблица 1. Характеристики пациентов
| Параметр | Значение |
| Возраст, годы | 52—76 |
| Мужской пол, n (%) | 10 (71) |
| ИМТ, кг/м2 | 25—35 |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 8 (57) |
| Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 4 (28) |
| ХОБЛ, n (%) | 1 (7) |
| ИБС, n (%) | 8 (57) |
| Фибрилляция предсердий, n (%) | 7 (50) |
| Хроническая болезнь почек, n (%) | 2 (14) |
| Мультифокальный атеросклероз, n (%) | 5 (36) |
| Курение, n (%) | 0 |
| Онкологическое заболевание в анамнезе, n (%) | 1 (7) |
| Больные с множественными сочетанными заболеваниями, n (%) | 7 (50) |
| Артериальный тромбоз без сосудистого анамнеза, n (%) | 5 (36) |
| Артериальный тромбоз на фоне приема антикоагулянтов, n (%) | 6 (43) |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ИБС — ишемическая болезнь сердца.
Все пациенты на момент возникновения острых артериальных тромбозов нуждались в кислородотерапии, 8 из них находились на высокопоточной оксигенотерапии. Уровень D-димера у больных на высокопоточной оксигенотерапии составил >3500 нг/мл. У остальных пациентов этот показатель варьировал от 1500 до 5000 нг/мл.
Семь (50%) больных были переведены в стационар с признаками острой артериальной ишемии на фоне установленного диагноза COVID-19. Также у 7 (50%) больных ишемия развилась во время госпитализации в среднем через 5,0±2,5 сут.
Распределение больных по локализации тромбоза представлено в табл. 2.
Таблица 2. Локализация артериального тромбоза
| Артериальный сегмент | Число больных, n (%) |
| Ишемия нижних конечностей | 12 (86) |
| Тромбоз брюшного отдела аорты | 1 (7) |
| Аорто-подвздошный сегмент | 3 (21) |
| Подвздошно-бедренный сегмент | 2 (14) |
| Бедренно-подколенный сегмент | 2 (14) |
| Берцовые артерии | 2 (14) |
| Ишемия верхних конечностей | 2 (14) |
| Плечевая артерия | 2 (14) |
| Локтевая и лучевая артерии | 1 (7) |
Мультиспиральная КТ с контрастированием артерий была выполнена 3 пациентам, ультразвуковое триплексное исследование — 9. Тяжесть состояния 4 пациентов не позволила транспортировать их для исследования, и диагноз был основан на клинических признаках острой ишемии.
Все пациенты имели среднетяжелое или тяжелое течение основного заболевания с поражением легких по МСКТ 3—4-й ст.
Учитывая новизну описываемой патологии, считаем целесообразным привести краткие выписки из медицинских карт всех наблюдавшихся больных с острыми артериальными тромбозами на фоне COVID-19.
Больной Н., 58 лет, госпитализирован с тяжелым течением COVID-19. Клиника острого тромбоза левой плечевой артерии развилась на 7-е сутки от начала заболевания. Больному выполнено экстренное хирургическое вмешательство — тромбэктомия из плечевой артерии. Через 12 ч после операции на фоне антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами в лечебных дозах (1 мг/кг 2 раза в сутки) диагностирован микроциркуляторный тромбоз артерий левой верхней конечности. В связи с этим в течение 1 сут больному был проведен системный трансвенозный тромболизис алтеплазой в дозе 100 мг, эффекта от которого не было. В связи с прогрессирующей острой артериальной недостаточностью выполнена ампутация левой верхней конечности. Больной погиб.
Больная В., 74 лет, переведена в госпиталь из другого стационара в связи с острым тромбозом правой плечевой артерии на фоне COVID-19. Экстренно выполнена открытая тромбэктомия из плечевой артерии под местной анестезией. На 3-и сутки после операции на фоне антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами развилась клиника повторного тромбоза артерий правой кисти. На фоне прогрессирования полиорганной недостаточности больная погибла.
У 2 больных (мужчина 64 лет и женщина 76 лет) с клиникой острого тромбоза подвздошно-бедренных сегментов тромбэктомия из общей бедренной и подвздошной артерий под местной анестезией была выполнена в течение 12 ч от появления первых признаков ишемии. Мужчина был оперирован повторно в связи с клиникой повторного тромбоза левой подколенной артерии на 2-е сутки после первой операции. Еще через 1 сут потребовалась тромбэктомия из правой общей бедренной артерии. Рецидивы тромбозов развились на фоне стандартной антикоагулянтной терапии. В послеоперационном периоде явления острой артериальной недостаточности были купированы, больной выписан в удовлетворительном состоянии. У женщины 76 лет на 3-и сутки после тромбэктомии, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, развился повторный тромбоз подколенной и бедренной артерий. В связи с резким клиническим ухудшением состояния оперативное вмешательство не выполнено. Больная была переведена на ИВЛ, погибла на 7-е сутки после операции.
Трем пациентам с клиникой острого тромбоза брюшного отдела аорты и подвздошных артерий, находящимся на высокопоточной вентиляции кислородом, был проведен системный трансвенозный тромболизис рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена (альтеплаза в дозе 100 мг) в связи с невозможностью хирургического вмешательства на фоне тяжелого и нестабильного общего состояния. Все 3 пациента погибли на фоне нараставшей полиорганной и дыхательной недостаточности в течение 32 ч после системного тромболизиса.
Больной Б., 58 лет, был переведен в стационар с клиникой острого тромбоза левой подвздошной артерии на фоне тяжелого течения COVID-19 (100% поражение легких по данным МСКТ). В связи с нестабильностью его состояния оперативное вмешательство было противопоказано. Принято решение о системном трансвенозном тромболизисе алтеплазой в дозе 100 мг. В течение 12 ч был получен положительный клинический результат, подтвержденный данными триплексного сканирования артерий нижних конечностей, в виде восстановления кровотока по задней большеберцовой артерии. Явления ишемии нижних конечностей были купированы. На момент написания статьи больной находится в стационаре в удовлетворительном состоянии, не нуждается в кислородотерапии, получает новые оральные антикоагулянты.
Больной Ж., 52 лет, переведен в госпиталь в связи с развитием киники острого артериального тромбоза правой подколенной артерии (острая ишемия 2—3-й ст.) на фоне тяжелого течения COVID-19 (85% поражения легких по результатам МСКТ). При триплексном сканировании выявлен тромбоз правых подколенной и берцовых артерий. Пациенту выполнен системный трансвенозный тромболизис алтеплазой 100 мг с положительным эффектом — восстановление магистрально-измененного кровотока по задней большеберцовой артерии. Явления ишемии купированы. На момент написания статьи пациент остается в стационаре, проводится терапия низкомолекулярными гепаринами, лечение основного заболевания.
Больной К., 53 лет, в связи с массивным поражением легких длительно находился на ИВЛ, была сформирована трахеостома. Переведен в клинику с симптомами острого артериального тромбоза бедренно-подколенного сегмента правой нижней конечности, острой артериальной недостаточностью 2—3-й ст., формирующейся контрактурой голеностопного сустава. В связи с крайне высоким риском открытого оперативного вмешательства был проведен системный трансвенозный тромболизис алтеплазой в дозе 100 мг. Получена положительная клиническая динамика. На фоне внутривенной инфузии гепарина в течение 3 сут пациент был переведен в отделение и в последующем выписан в удовлетворительном состоянии. Явления критической ишемии нижней конечности были купированы, расстояние безболевой ходьбы >200 м.
Больной Щ., 66 лет, госпитализирован в связи с тяжелым течением COVID-19 (65% поражения легких по данным МСКТ). Сопутствующее заболевание — мультифокальный атеросклероз, синдром Лериша, хроническая артериальная недостаточность 2А ст. обеих нижних конечностей. На 4-е сутки госпитализации манифестировала клиника острой артериальной недостаточности левой нижней конечности. При КТ ангиографии выявлен тромбоз артерий нижней конечности с окклюзией левой общей бедренной и левой подколенной артерий. Первым этапом пациенту был выполнен системный трансвенозный тромболизис алтеплазой в дозе 100 мг. Эффекта не получено, явления критической ишемии нижней конечности прогрессировали. Вторым этапом была произведена эндоваскулярная тромбаспирация из поверхностной бедренной и подколенной артерий с установкой катетера для внутриартериального селективного тромболизиса. Последний выполнен алтеплазой в дозе 50 мг с последующей непрерывной внутривенной инфузией гепарина под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Достигнут положительный клинический эффект. В настоящее время пациент выписан из стационара, явления критической ишемии купированы, расстояние безболевой ходьбы 200 м.
Больной Ш., 62 лет, переведен в госпиталь с тяжелым течением COVID-19 (75% поражения легких по данным МСКТ) в связи с острой артериальной недостаточностью правой нижней конечности. При триплексном сканировании выявлен тромбоз дистальных сегментов обеих берцовых артерий. Учитывая дистальный уровень тромбоза и развитие некротических поверхностных изменений пальцев правой стопы, оперативное вмешательство признано нецелесообразным. При селективной ангиографии выявлен тромбоз плантарной дуги и берцовых артерий в дистальной трети. Выполнен управляемый катетерный селективный трансартериальный тромболизис алтеплазой в дозе 50 мг с последующей непрерывной внутривенной инфузией гепарина под контролем АЧТВ. Получена положительная клиническая и объективная динамика по КТ ангиографии: восстановлен магистральный кровоток по берцовым артериям, явления ишемии пальцев стопы купированы. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.
Двум больным с тяжелой формой COVID-19 проводили длительную (не менее 3 сут) внутривенную инфузию гепарина под контролем АЧТВ. Один из них находился на высокопоточной оксигенотерапии и имел острый тромбоз берцовых артерий. У второго больного была выявлена ступенчатая субтотальная окклюзия левой подвздошной и левой подколенной артерий выше щели коленного сустава. У обоих пациентов достигнута положительная клиническая динамика: явления критической ишемии нижних конечностей и болевой синдром купированы. Больные были выписаны в удовлетворительном состоянии с рекомендацией продолжить амбулаторный прием новых оральных антикоагулянтов.
Благоприятный исход заболевания наблюдали у 8 больных. Двум пациентам был проведен селективный управляемый трансартериальный тромболизис, 3 — системный трансвенозный тромболизис алтеплазой, 2 — длительная внутривенная инфузия гепарина. Один пациент был оперирован открытым доступом (серия тромбэктомий из артерий нижних конечностей).
Следует отметить, что во всех случаях применения различных форм тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена не отмечены жизнеугрожающие осложнения, связанные с самим тромболизисом (геморрагические, токсические, аллергические или иные).
Госпитальная летальность среди больных с острыми артериальными тромбозами на фоне коронавирусной инфекции составила 43% (n=6). У 3 из них выполнена открытая тромбэктомия, у 3 — системный трансвенозный тромболизис алтеплазой.
Ограничения исследования
В работе представлен описательный обзор результатов лечения без прямого сравнения с пациентами без COVID-19. Кроме того, 2 пациента на момент написания статьи находятся в стационаре, и результаты их лечения нельзя считать окончательными.
Наши наблюдения, вероятно, недооценивают истинную частоту острых артериальных тромботических событий у пациентов с COVID-19, поскольку и бессимптомные случаи, и острые артериальные ишемические события могли быть не диагностированы у умирающих больных.
Заключение
Летальность у больных с артериальными тромбозами значительно выше (43% в наших наблюдениях), чем среди пациентов без сосудистых осложнений (средняя летальность от COVID-19 тяжелого течения составляет 21—26% в общей популяции больных). Этот факт позволяет считать гиперкоагуляционное состояние предиктором худшего прогноза у больных COVID-19.
Малый объем выборки не позволяет нам сделать однозначные выводы. Однако, опираясь на полученные результаты и данные литературы, мы считаем оправданным применение различных вариантов системного и селективного катетерного тромболизиса в качестве перспективной альтернативы открытым хирургическим методам лечения острых тромботических состояний, ассоциированных с COVID-19.
Наиболее перспективным представляется проведение любых лечебных мероприятий по поводу острых артериальных тромбозов на фоне COVID-19 не позднее 48 ч от их развития.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.