К содержанию
3. Приложение . 2021

Ранние репродуктивные потери и COVID-19: реалии и перспективы

Резюме

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) повлекла за собой внезапные и весьма значительные изменения условий, образа жизни и состояния здоровья абсолютного большинства населения. Сформировались глобальные предпосылки к существенному снижению репродуктивного потенциала и качества жизни женщин фертильного возраста, прежде всего за счет роста гинекологических заболеваний, в патогенезе которых играют роль хронический стресс, лекарственная нагрузка на организм и расстройства коагуляции, а также вследствие повышения частоты беременности, не приводящей к деторождению, как непланируемой, так и желанной. В обзоре представлены данные отечественных и зарубежных исследований последних лет по проблеме ранних репродуктивных потерь, которые свидетельствуют, что инфекция SARS-CoV-2 и ее последствия могут служить патогенетическим конфаундером, способствующим увеличению популяционного риска выкидыша и неразвивающейся беременности.

Ключевые слова:коронавирусная инфекция; выкидыш; аборт; неразвивающаяся беременность; репродуктивное здоровье женщин

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Хамошина М.Б., Исмаилова А., Рамазанова Ф.У., Кыртиков С.И., Хаддад Х. Ранние репродуктивные потери и COVID-19: реалии и перспективы // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 43-47. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3supp1-43-47

В настоящее время актуальность проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста в РФ приобрела чрезвычайный характер. Наряду с существующими в последнее десятилетие негативными медико-демографическими тенденциями, стабильно низким уровнем репродуктивного потенциала россиянок [1], новой серьезной и экспоненциально растущей проблемой отечественного здравоохранения, как и всего мира в целом, стала коронавирусная инфекция [2, 3]. Заболевание, будучи крайне контагиозным, стремительно распространилось по всему миру, и с 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила пандемию. В настоящее время, по данным ВОЗ (2021), общее число подтвержденных случаев заболевания во всем мире составляет порядка 256 млн, а число смертей перевалило за 5 млн [4].

Пандемия поставила перед системами здравоохранения неотложные задачи, связанные с качественной диагностикой и оказанием медицинской помощи, которые так или иначе были решены, и алгоритмы их решения продолжают совершенствоваться [2]. Во многих странах, и прежде всего в Российской Федерации, были изобретены несколько вакцин против COVID-19 для предотвращения распространения инфекции [4].

Особую "проблему внутри проблемы" в настоящее время формируют задачи охраны здоровья беременных, рожениц, родильниц и кормящих матерей, которые далеки от окончательного решения [3, 5-7]. Это касается как обеспечения оказания лечебно-профилактической помощи больным COVID-19 беременным, роженицам, родильницам и кормящим матерям, так и ведения женщин в постковидном периоде, границы которого медицинским сообществом до сих пор четко не обозначены [4].

Отдельный аспект решения этих задач - вакцинация [7, 8]. Регистр Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) содержит данные более 117 тыс. вакцинированных беременных (данные от 22 ноября 2021 г.) [9]. Накапливаются доказательства безопасности и эффективности вакцинации от COVID-19 во время беременности и в России [7]. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о негативном влиянии фактора вакцинации на течение беременности и перинатальные исходы [9]. Однако из-за того, что в социуме бытуют различные мифы о безопасности вакцин, а также вследствие ограниченного доступа к ним в ряде стран, внедрение вакцин в программы перинатального ухода на практике весьма затруднено. Острой гранью проблемы являются значительные региональные различия в показателях вакцинации. Поскольку групповой иммунитет может оказаться временным, может потребоваться ревакцинация, в том числе в период гестации [10]. Ее необходимость и эффективность находятся в стадии изучения [2].

С момента начала пандемии продолжаются активный процесс познания патогенетических, клинических и эпидемиологических особенностей новой коронавирусной инфекции, разработка новых средств ее профилактики и лечения, а также исследуются отдаленные медико-социальные последствия COVID-19 для здоровья в целом. В 2021 г. Минздравом России утверждена уже 13-я версия Временных методических рекомендаций по ведению пациентов с коронавирусной инфекцией [2]. Следует признать, что на фоне резких изменений условий и образа жизни абсолютного большинства населения в популяции сформировались глобальные предпосылки к существенному снижению репродуктивного потенциала и качества жизни женщин детородного возраста, в том числе за счет роста гинекологических заболеваний, в патогенезе которых играют роль хронический стресс, лекарственная нагрузка на организм и расстройства коагуляции, ассоциированные с перенесенным заболеванием COVID-19 [11].

Немаловажен вклад риска непланируемой беременности, не приводящей к деторождению [11]. Целый ряд исследований свидетельствует, что во время пандемии по разным причинам отмечается значительное снижение использования противозачаточных средств, что влечет за собой серьезные последствия, вплоть до увеличения риска материнской смертности и репродуктивных потерь [12].

Получены первые доказательства того, что SARS-CoV-2 может поражать несколько систем человеческого организма, включая репродуктивную систему, причем как у мужчин, так и у женщин [13, 14]. Основными входными воротами возбудителя является эпителий верхних дыхательных путей. Проникновение SARS-CoV-2 осуществляется в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа (АПФ2). При этом клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку [15]. После достижения альвеолоцитов при умеренных/тяжелых формах COVID-19 происходит интенсивная репликация вируса, запускающая местные и системные иммунные реакции [16]. Таким образом, клетки, имеющие рецепторы АПФ2 и ТСП2, наиболее подвержены заражению SARS-CoV. Эти рецепторы обнаружены в клетках органов дыхания, пищевода, почек, яичках, яичниках, груди, сердце и кишечнике, что повышает их подверженность инфекции [14, 17]. По данным ряда исследований, экспрессия АПФ2 и ТСП2 наблюдается также в эндометрии, эмбрионе и плаценте человека, включая синцитиотрофобласт, ворсинчатые цитотрофобласты, децидуальные клетки, гладкие мышцы сосудов первичных ворсинок и эндотелий артерий и вен пуповины [18, 19].

В настоящее время доказано, что заболеваемость у беременных COVID-19 выше, чем в общей популяции [5, 20]. При этом исследование Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), которое включало 1 300 938 женщин в возрасте 15-44 лет с лабораторно подтвержденными результатами COVID-19, позволило выявить закономерно более тяжелое течение заболевания у беременных по сравнению с небеременными. Беременные чаще попадали в отделение интенсивной терапии, им чаще требовались инвазивная вентиляция легких и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), и в данной когорте была более высокая летальность [21]. Кроме того, о тяжелом течении инфекции беременных подтверждают исследования, проведенные в Швеции [22], и отечественные публикации [5]. В результате более высокой экспрессии АПФ2 беременные могут иметь более высокий риск осложнений инфекции SARS-CoV-2. Вирус при связывании с АПФ2 нарушает его регуляцию. Тем самым снижается уровень ангиотензина, который потенцирует сужение сосудов, воспаление и гиперкоагулопатические эффекты, что способствует запуску механизмов, создающих предпосылки к репродуктивным неудачам и развитию других акушерских осложнений [23]. Вместе с тем имеются сведения о том, что экспрессия АПФ2 и ТСП2 отрицательно коррелирует со сроком гестации. Чем больше гестационный срок, тем меньше экспрессия вышеуказанных рецепторов, что, в свою очередь, предполагает возможность дифференциальной восприимчивости индивидуума к инфекции в зависимости от срока беременности [24].

Было высказано предположение, что репродуктивные потери могут быть обусловлены системным воспалением и вмешательством в молекулярную сигнализацию "троф-эктодерма - эндометрий", а не прямым действием SARS-CoV-2 в месте имплантации [25]. Иммунопатология COVID-19 - заболевания, сопровождающегося высокими уровнями IL-6, IL-8, TNF-a и других цитокинов, приводит к несбалансированным иммунным реакциям Th1/Th2. Следовательно, "цитокиновый шторм" при COVID-19 вызывает гиперкоагуляционное состояние, которое нарушает нормальное развитие бластоцисты/плода (токсическое микроокружение эндометрия, гипоперфузия, образование микротромба), а также формирует неблагоприятный иммунный ответ эндометрия на имплантацию эмбриона [25]. Некоторые исследования, касающиеся роли цитокинов в патогенезе неразвивающейся беременности, позволяют экстраполировать эту гипотезу и на легкие/бессимптомные формы COVID-19, и на постковидный период [26].

Также о том, что SARS-CoV-2 может быть новым патогенетически значимым фактором репродуктивных потерь, свидетельствуют результаты метаанализа, который включил выводы 20 гистологических исследований плаценты пациенток с подтвержденной коронавирусной инфекцией [27]. Для классификации авторы использовали критерии Амстердамского консенсуса. Были получены доказательства как о внутриутробной сосудистой мальперфузии (35,3%), так и о материнской сосудистой мальперфузии (46%), наряду с признаками воспаления в плацентах (виллит - 8,7% наблюдений, интервиллозит - 5,3%, хориоамнионит - 6%). Другие изменения плаценты, наблюдаемые в II и III триместрах беременности, включали отложение фибрина, инфаркт, тромбоз [27]. Эти данные совпадают с результатами аналогичных исследований [28]. Тем не менее, исходя из имеющихся сведений, можно сделать лишь ограниченные выводы о поражении вирусом SARS-CoV-2 плаценты, так как в большинстве случаев отсутствуют контрольные группы, и основная доля исследований выполнена в III триместре [27].

На протяжении десятилетий ученые и клиницисты активно обсуждают связь между вирусной инфекцией и выкидышем, прежде всего в ранние сроки [29-31]. Влияние инфекции SARS-CoV-2 на первую половину беременности и потерю беременности до сих пор неизвестна, однако уже неоднократно сообщалось о повышенном риске неудачной имплантации эмбрионов и выкидыша в периконцептивный период у женщин с COVID-19 [32]. В начале пандемии высокий риск выкидышей беременных с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, казалось, был прогнозируемым [32], тем не менее первичные исследования не выявили значимо более высокую частоту выкидыша и преждевременных родов в этой когорте [33].

В настоящее время все еще разобщены сведения о частоте выкидышей в I триместре беременности. Ряд исследований не подтверждает их прямую связь с коронавирусной инфекцией [34-39]. Однако необходимо отметить, что, по имеющимся исследованиям, невозможно адекватно оценить взаимосвязь между клиническими особенностями проявления COVID-19 и риском выкидыша, так как большинство исследований представляют собой небольшие когорты или серии исследований без контрольной группы. Кроме того, многие имеют ограниченные описания. В основном исследования приводились в III семестре беременности, и лишь в нескольких исследованиях авторы оценивали последствия COVID-19 в периконцептивный период. Контраверсией к ним является недавно проведенный метаанализ, который включал 11 статей, где было выявлено повышение риска прерывания беременности у женщин с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 [40]. Этот факт подтверждается исследованием, проведенным в Турции, где частота выкидышей у женщин с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 оказалась выше на 25% [6]. Интересным является наблюдение, что наличие симптомов во время острой фазы COVID-19, по-видимому, коррелирует с повышением риска выкидыша у беременных, инфицированных SARS-CoV-2 [41]. Это созвучно и современной концепции о факторах риска ранних репродуктивных потерь, среди которых фигурирует лихорадка более 38 °С [31].

Анализируя имеющиеся в доступной литературе сведения, можно предположить, что SARS-CoV-2 с большей вероятностью выступает не прямым этиологическим фактором, а патогенетическим конфаундером, влияющим на исход беременности в ранние сроки у конкретного индивидуума. Это дополняет и существующую концепцию о роли в неблагоприятных гестационных исходах в I триместре дефицита витамина D [11], который в настоящее время признан фактором, значимо ухудшающим риск тяжелого течения COVID-19 и необходимости госпитализации взрослых пациентов [42].

Подводя итог, можно заключить, что спустя 2 с лишним года существования пандемии нарастает актуальность углубленного изучения последствий коронавирусной инфекции, в том числе ее влияния на здоровье беременных и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста в целом. В настоящее время перед здравоохранением стоит глобальная цель - не только организовать эффективную помощь пациентам с COVID-19, но и выявить потенциальные проблемы, с которыми женщины детородного возраста могут столкнуться после перенесенной COVID-19, с учетом как уровня их репродуктивного здоровья и качества жизни, так и необходимости разработки системы эффективных мер по их оздоровлению. Особое внимание в этой связи приковывает именно I триместр гестации. Необходимы более обширные исследования, направленные на подтверждение наличия причинно-следственной связи между последующим выкидышем и перенесенной ранее инфекцией SARS-CoV-2, на изучение механизмов реализации влияния этого фактора и разработку программ целенаправленной реабилитации пациенток (а возможно, и пар), имеющих репродуктивные планы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. Нерешенные проблемы современной гинекологии: Quo vadis? // Доктор.Ру. 2016. № 7 (124). С. 4-9.

2. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные Методические рекомендации Минздрава РФ. Версия 13 (14.10.2021). 2021. C. 6.

3. Юнусова Д.З. Материнские потери в период пандемии COVID-19 в Таджикистане // Оттовские чтения : тезисы III Общеросс. научно-практич. конференции для акушеров-гинекологов (12-13 ноября 2021 года, г. Санкт-Петербург). Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2021. С. 36.

4. World Health Organization (WHO) Weekly Operational Update on COVID-19 // Emergency Situational Updates. 2021. Vol. 77. P. 1-10.

5. Belokrinitskaya T.E. et al. Clinical course, maternal and neonatal outcomes of COVID-19 infection in pregnancy: an epidemiological study in Siberia and the Far East // Gynecology. 2021. Vol. 23, N 1. P. 43-47.

6. Sacinti K.G. et al. Increased incidence of first-trimester miscarriage during the COVID-19 pandemic // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 57, N 6. P. 1013-1014.

7. Методические рекомендации МЗ РФ "Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой корановирусной инфекции COVID-19" 2021. Версия 4. C. 6.

8. RANZCOG. COVID-19 Vaccination in Pregnant and Breastfeeding Women. Updated Wednesday 10 March 2021. URL: https://ranzcog.edu.au/statementsguide-lines/covid-19-statement/covid-19-vaccination-information

9. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/effectiveness.html

10. States U. When will the COVID-19 pandemic end? March 2021 Update.

11. Хамошина М.Б., Демина О.А., Исмаилова А., Артеменко Ю.С., Рамазанова Ф.У. Тезисы III Общероссийской научно-практической конференции для акушеров-гинекологов "Оттовские чтения" (12-13 ноября 2021 года, г. Санкт-Петербург). Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2021. 32 c.

12. Diamond-Smith N. et al. COVID-19’s impact on contraception experiences: exacerbation of structural inequities in women’s health // Contraception. 2021. Vol. 104, N 6. P. 600-605.

13. Carneiro Gomes P.R. et al. Alterations of the male and female reproductive systems induced by COVID-19 // Wien. Klin. Wochenschr. 2021. Vol. 133, N 17-18. P. 966-972.

14. Sharma I. et al. SARS-CoV-2 and the reproductive system: known and the unknown..!! // Middle East Fertil. Soc. J. 2021. Vol. 26, N 1. P. 1.

15. Hoffmann M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor // Cell. 2020. Vol. 181, N 2. P. 271-280.e8.

16. Wang M.Y. et al. SARS-CoV-2: structure, biology, and structure-based therapeutics development // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. Article ID 587269.

17. Dong M. et al. ACE2, TMPRSS2 distribution and extrapulmonary organ injury in patients with COVID-19 // Biomed. Pharmacother. 2020. Vol. 131. Article ID 110678.

18. Cui D. et al. Single-cell RNA expression profiling of SARS-CoV-2-related ACE2 and TMPRSS2 in human trophectoderm and placenta // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 57, N 2. P. 248-256.

19. Weatherbee B.A.T., Glover D.M., Zernicka-Goetz M. Expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 and the protease TMPRSS2 suggests susceptibility of the human embryo in the first trimester // Open Biol. 2020. Vol. 10, N 8. Article ID 200162.

20. Liu H. et al. Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID-19. The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect, the company’s public news and information website. 2020. January.

21. Zambrano L.D. et al. Update: characteristics of symptomatic women of reproductive age with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection by pregnancy status -United States, January 22-October 3, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 44. P. 1641-1647.

22. Collin J. et al. Public Health Agency of Sweden’s Brief Report. Pregnant and postpartum women with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in intensive care in Sweden // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99, N 7. P. 819-822.

23. Narang K. et al. SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 during pregnancy: a multidisciplinary review // Mayo Clin. Proc. 2020. Vol. 95, N 8. P. 1750-1765.

24. Bloise E. et al. Expression of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 cell entry genes, angiotensin-converting enzyme 2 and transmembrane protease serine 2, in the placenta across gestation and at the maternal-fetal interface in pregnancies complicated by preterm // Am. J. Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 224, N 3. P. 298.e1-e8.

25. Sills E.S., Wood S.H. An experimental model for peri-conceptual COVID-19 pregnancy loss and proposed interventions to optimize outcomes // Int. J. Mol. Cell. Med. 2020. Vol. 9, N 3. P. 180-187.

26. Тишкова О.Г., Дикарева Л.В. Роль ростового фактора дифференцировки (CDF-15) в генезе невынашивания беременности // Оттовские чтения : тезисы III Общеросс. научно-практич. конференции для акушеров-гинекологов (12-13 ноября 2021 года, г. Санкт-Петербург). Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2021. С. 30-31.

27. Sharps M.C. et al. A structured review of placental morphology and his-topathological lesions associated with SARS-CoV-2 infection // Placenta. 2020. Vol. 101. P. 13-29.

28. Baergen R.N., Heller D.S. Placental pathology in COVID-19 positive mothers: preliminary findings // Pediatr. Dev. Pathol. 2020. Vol. 23, N 3. P. 177-180.

29. Маркелова Е.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б., Чепурнова Н.С., Невеж-кина Т.А. Роль мужского фактора в невынашивании беременности // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 4. С. 85-90.

30. Агнаева А.О. Оценка роли NK-клеток в патогенезе многократных репродуктивных потерь раннего срока : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2019. 24 с.

31. Выкидыш (самопроизвольный аборт). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/670_1

32. Favre G. et al. 2019-nCoV epidemic: what about pregnancies? // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 224. P. e40.

33. Yan J. et al. Coronavirus disease 2019 in pregnant women: a report based on 116 cases // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 1. P. 111.e1-e14.

34. Chen L. et al. Clinical characteristics of pregnant women with COVID-19 in Wuhan, China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 25. P. e100.

35. Curi B. et al. Coronavirus infection in a high-risk obstetrical population of the South Bronx, New York // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2020. Vol. 2, N 4. Article ID 100203.

36. D’Antonio F. et al. Maternal and perinatal outcomes in high compared to low risk pregnancies complicated by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection (phase 2): the World Association of Perinatal Medicine working group on coronavirus disease 2019 // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2021. Vol. 3, N 4. Article ID 100329.

37. Jing Y. et al. Potential influence of COVID-19/ACE2 on the female reproductive system // Mol. Hum. Reprod. 2020. Vol. 26, N 6. P. 367-373.

38. Knight M. et al. Characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital with confirmed SARS-CoV-2 infection in UK: national population based cohort study // BMJ. 2020. Vol. 369. P. m2107.

39. Shmakov R.G. et al. Clinical course of novel COVID-19 infection in pregnant women // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2020. Nov 29. P. 1-7.

40. Kazemi S.N. et al. COVID-19 and cause of pregnancy loss during the pandemic: A systematic review // PLoS One. 2021. Vol. 16, N 8. Article ID e02 55994.

41. Cavalcante M.B. et al. COVID-19 and miscarriage: from immunopathological mechanisms to actual clinical evidence // J. Reprod. Immunol. 2021. Vol. 148. Article ID 103382.

42. Pereira M., Dantas Damascena A., Galvao Azevedo L.M., de Almeida Oliveira T., da Mota Santana J. Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020. Nov 4. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1841090

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»