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Introducción
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) fue detectada por primera vez en Wuhan China1, y fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 12 de marzo de 20202. La mayoría de las personas con esta patología padecen cuadros clínicos leves (40%) o moderados (40%). El 15% presenta síntomas graves con requerimientos de oxígeno, y 5% sufren complicaciones críticas como distress respiratorio agudo del adulto, falla multiorgánica o fenómenos tromboembólicos3.
Los pacientes graves con esta enfermedad muestran un desbalance en su respuesta inmune, cursando con linfopenia, ascenso de neutrófilos, y aumento de la proteína C reactiva (PCR) como consecuencia de la tormenta de citoquinas proinflamatorias4.
El índice neutrófilo-linfocito (INL) es el cociente entre el número absoluto de neutrófilos y el número absoluto de linfocitos. Esta relación es considerada un marcador de respuesta inflamatoria sistémica, muy utilizado en distintas enfermedades5. El mismo fue estudiado como factor pronóstico y de estatificación en pacientes con cáncer, como marcador de actividad en enfermedades autoinmunes, y como predictor de mortalidad en patologías infecciosas, hemorragias intracerebrales, y enfermedad coronaria6. El INL en las situaciones críticas es un indicador a corto y a mediano plazo de mortalidad7. En el contexto de la pandemia por COVID 19, identificarlo como parámetro asociado a mortalidad puede ser de utilidad, como herramienta de bajo costo y fácil acceso, para evaluar la gravedad clínica y ayudar en la toma de decisiones relacionadas al tratamiento8.
El objetivo principal de este estudio fue estimar la asociación entre INL > 3 y mortalidad en pacientes con COVID 19. En forma secundaria se estudió su asociación con el desarrollo de neumonía grave y correlación con el valor del National Early Warning Score 2 (NEWS2) en el día siete de la internación.
Pacientes y Métodos
Se incluyeron en forma retrospectiva todos los pacientes con diagnóstico de COVID 19 que ingresaron a la sala de internación general de la División Clínica Médica del Hospital Juan Antonio Fernández, desde el 13 de marzo hasta el 21 de agosto de 2020.
Se excluyeron los ingresos de otros servicios que no fueran la guardia externa y los pacientes bajo 16 años de edad. En todos los casos el diagnóstico de COVID 19 se efectuó mediante reacción de polimerasa en cadena con transcriptasa reversa (RT-PCR).
El INL se evaluó al momento del ingreso en la sala general. Todos los participantes incluidos en el trabajo fueron estudiados con un laboratorio el día de su admisión, que incluía un hemograma completo, necesario para el cálculo del INL.
Los pacientes se dividieron en dos grupos: aquellos con INL ≤ 3 y con INL > 3, teniendo en cuenta los reportes previos sobre este parámetro, que demostraron que con este punto de corte se predeciría el desarrollo de enfermedad critica9-13. Se compararon entre ambos grupos las características clínicas, el NEWS2 y la mortalidad.
El NEWS2 es un score que evalúa la gravedad de la afectación por COVID 19, mediante la frecuencia respiratoria, la saturación de oxígeno, el requerimiento de oxígeno, la presión arterial sistólica, la conciencia y la temperatura14. Se consideró edad avanzada a los mayores de 65 años e internación prolongada si se superaron los 7 días de internación. A los fines prácticos los valores de proteína C reactiva (PCR) se evaluaron en forma cuantitativa y utilizando un punto de corte > 20 mg/dL, valor que consideramos apropiado según su distribución, por no tener una tendencia clara de linealidad. Su valor normal en nuestro laboratorio es < 0,6 mg/dL. Se definió neumonía grave a aquellos pacientes que presentaban una frecuencia respiratoria igual o mayor a 30 respiraciones por minuto, o una saturación menor o igual a 92% al aire ambiente, medido por oxímetro de pulso o gases arteriales, con una imagen compatible, ya fuese por radiografía o tomografía de tórax15. Se evaluó la correlación entre el INL y el NEWS2 al séptimo día y el INL con los días de internación. En el grupo de inmunosuprimidos se incluyeron pacientes con infección por VIH con un recuento de linfocitos T CD4 < 500/mm3, pacientes en tratamiento con imnunomoduladores, e individuos que recibían corticosteroides en forma crónica (al menos los últimos 14 días previos a la internación)16.
Las variables continuas se presentan como media y desvío estándar (DE) o mediana con su respectivo rango intercuartilo (RIC), dependiendo de la distribución de la variable. Las variables categóricas se expresan como número absoluto y porcentajes. Para analizar variables continuas se usó el T-Test o Wilcoxon Rank Sum. Para comparar las categóricas se utilizó el test de χ2 o Fisher. Los análisis de correlación se efectuaron con el test de Pearson o Spearman según correspondiera. Con las variables que presentaron asociaciones estadísticamente significativas con mortalidad en el análisis univariado se construyó un modelo de regresión logística múltiple descriptivo para estimar la asociación entre el INL >3 y mortalidad. Con el modelo obtenido se procedió a evaluar su calibración con la prueba de Pearson χ2 y su capacidad de discriminación mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow. Un valor de p <0,05 fue considerado significativo.
Resultados
Se incluyeron 711 pacientes con hisopado nasofaríngeo positivo para COVID-19. La edad media de presentación fue de 48.2 años (DE 17.99) y 371 (52,2%) fueron hombres.
La mediana de días desde el comienzo de los síntomas hasta su internación en la sala general fue de 4 (RIC 5) días. La media de los signos vitales fue: presión arterial sistólica 121 (DE 15,7) mmHg, diastólica 74,5 (DE 10,4) mmHg, frecuencia cardiaca 89,7 (DE 14,8) latidos por minuto, y frecuencia respiratoria 20,5 (DE 4.6) respiraciones por minuto. Ciento-cuarenta y cinco (22,2%) pacientes tuvieron fiebre. Ninguno de estos parámetros se asoció de forma estadísticamente significativa con mortalidad.
El 53,9% tuvo un INL > 3. La Tabla 1 resume las características basales de los pacientes y su distribución de acuerdo al valor del INL. En la misma se puede observar que hubo más cantidad de óbitos en los que tenían el INL > 3 con respecto a los de valor ≤ 3, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (27 vs 4; p < 0,001).
Tabla 1 Características generales de los pacientes internados con COVID-19 según el INL
| Total (711) | INL ≤ 3 n = 328 (46,1%) |
INL > 3 n = 383 (53,9%) |
P valor | |
|---|---|---|---|---|
| Sexo masculino, n (%) | 371 (52,2) | 149 (45,3) | 222 (57,9) | 0,001 |
| Edad, media (DS) | 48,2 (17,9) | 45.4 (17,2) | 50.6 (18,1) | <0,001 |
| Días de internación, mediana (RIC) | 8 (6) | 7 (6) | 8 (7) | 0,001 |
| Inmunosuprimidos, n (%) | 31 (4,4) | 12 (3,7) | 19 (4,9 | 0,39 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 100 (14,2) | 49 (14,9) | 51 (13,3) | 0,58 |
| Obesidad, n (%) | 143 (20,3) | 72 (22) | 71 (18,9) | 0,3 |
| Enfermedad neurológica, n (%) | 47 (6,6) | 16 (4,8) | 31 (8,1) | 0,08 |
| Enfermedad renal crónica, n (%) | 31 (4,4) | 7 (2,1) | 24 (6,4) | 0,01 |
| Tabaquismo, n (%) | 72 (10,2) | 32 (9,8) | 40 (10,6) | 0,71 |
| Enfermedad respiratoria crónica, n (%) | 49 (6,9) | 22 (6,7) | 27 (7,1) | 0,86 |
| Enfermedad cardiaca, n (%) | 30 (4,2) | 7 (2,1) | 23 (6) | 0,01 |
| HTA, n (%) | 147 (20,9) | 53 (16,3) | 94 (25) | 0,005 |
| Enfermedad oncológica, n (%) | 13 (1,8) | 4 (1,2) | 9 (2,4) | 0,25 |
| Neumonía grave, n (%) | 154 (21,7) | 37 (11,3) | 117 (30,6) | <0,001 |
| PCR > 20 mg/dL, n (%) | 160 (22,5) | 32 (9,8) | 128 (33,4) | <0,001 |
| Pases a UTI, n (%) | 24 (3,4) | 2 (0,6) | 22 (5,8) | <0,001 |
| Óbitos, n (%) | 31 (4,4) | 4 (1,2) | 27 (7,1) | <0,001 |
INL: índice neutrófilo-linfocito; n: número; DS: desvío estándar; RIC: rango intercuartilo; HTA: hipertensión arterial; PCR: proteína C reactiva.
El 21,7% padeció neumonía grave, siendo más frecuente en el grupo con el INL> 3 (117 vs 37; p < 0,001). Del total de la cohorte 24 (3,4%) pacientes fueron trasladados a UTI, habiendo mayor proporción de éstos cuando el INL era > 3 (22 vs 2; p < 0,001).
La Figura 1 grafica el análisis de correlación entre INL y los días de internación y la Figura 2 con el score de NEWS2, mostrando una asociación lineal débil entre estas variables (r 0.18; p < 0,001 y r 0,19; p 0,008, respectivamente).
Figura 2 Correlación lineal entre INL y NEWS2 del día siete. INL: índice neutrófilolinfocito; NEWS2: National Early Warning Score 2.
En el análisis univariado se encontró que la edad, los días de internación, el traslado de los pacientes a UTI, la enfermedad renal crónica, la hipertensión arterial (HTA), el compromiso neurológico y cardiovascular previos, el antecedente de neoplasia, los pacientes con neumonía grave y los niveles de PCR > 20 mg/dL se asociaron a mortalidad (Tabla 2).
Tabla 2 Análisis univariado considerando mortalidad como variable dependiente de los pacientes internados con COVID-19
| Altas n = 680 (95,6%) |
Óbitos n = 31 (4,4%) |
P valor | |
|---|---|---|---|
| Sexo masculino, n (%) | 355 (52,2) | 16 (51,6) | 0,95 |
| Edad, media (DS) | 47,2 (17,2) | 71,3 (17,8) | < 0,001 |
| Días de internación, mediana (RIC) | 8 (6) | 12 (16) | < 0,001 |
| Pases a UTI n (%) | 19 (2,8) | 5 (16,1) | < 0,001 |
| Inmunosuprimidos n (%) | 30 (4,4) | 1 (3,2) | 0,99 |
| Diabetes mellitus n (%) | 92 (13,7) | 8 (25,8) | 0,06 |
| Obesidad n (%) | 138 (20,5) | 5 (16,1) | 0,55 |
| Enfermedad neurológica n (%) | 33 (4,8) | 14 (45,2) | <0,001 |
| Enfermedad renal crónica n (%) | 27 (4) | 4 (12,9) | 0,02 |
| Tabaquismo n (%) | 69 (10,3) | 3 (9,7) | 0,99 |
| Enfermedad respiratoria crónica, n (%) | 49 (7,2) | 0 | 0,26 |
| Enfermedad cardiaca, n (%) | 23 (3,4) | 7 (22,6) | < 0,001 |
| HTA, n (%) | 133 (19,3) | 14 (45,2) | 0,001 |
| Enfermedad oncológica, n (%) | 9 (1,3) | 4 (13,3) | 0,001 |
| Neumonía grave, n (%) | 137 (20,2) | 17 (54,8) | < 0,001 |
| PCR > 20 mg/dl, n (%) | 146 (21,5) | 14 (45,2) | 0,002 |
n: número; DS: desvío estándar; RIC: rango intercuartilo; HTA: hipertensión arterial; PCR: proteína C reactiva.
En la Tabla 3 se describe el modelo de regresión logística múltiple que evidencia la asociación entre INL > 3 y mortalidad (OR 3,8; IC95% 1,05 a 13,7; p 0,04) ajustado por edad mayor a 65 años, más de 7 días de internación, traslado a UTI, neumonía grave, HTA, comorbilidad neurológica, renal crónica, cardiaca, y oncológica previa y los valores de PCR > 20 mg/dL. En este modelo, también se asociaron a mortalidad la edad mayor a 65 años, el traslado a UTI, los antecedentes neurológicos y oncológicos, los pacientes con neumonía grave, y los valores de PCR > 20 mg/dL (OR 6,4; 7; 8; 21,1; 2.6; 3,6, respectivamente).
Tabla 3 Modelo de regresión logística múltiple considerando mortalidad como variable dependiente ajustado por INL y las características clínicas de los pacientes con COVID-19
| OR | IC 95% | P valor | ||
|---|---|---|---|---|
| Edad > 65 años | 6,4 | 2,13 | 19,2 | 0,001 |
| INL >3 | 3,8 | 1,05 | 13,7 | 0,04 |
| PCR > 20 mg/dL | 3,6 | 1,4 | 9,1 | 0,01 |
| Días de internación (> 7) | 1,4 | 0,5 | 3,8 | 0,45 |
| Pase a UTI | 7 | 1,8 | 28 | 0,01 |
| NAC grave | 2,6 | 1,04 | 6,3 | 0,04 |
| HTA | 0,8 | 0,3 | 2,1 | 0,65 |
| Enfermedad renal crónica | 0,8 | 0,2 | 3,6 | 0,86 |
| Enfermedad cardiaca | 2 | 0,56 | 7,4 | 0,28 |
| Enfermedad oncológica | 21,1 | 4,7 | 94,9 | <0,001 |
| Enfermedad neurológica | 8 | 2,6 | 24,9 | < 0,001 |
INL: índice neutrófilo-linfocito; UTI: unidad de terapia intensiva; NAC: neumonía adquirida en la comunidad; HTA: hipertensión arterial; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.
El modelo demostró calibrar y discriminar apropiadamente (p 0,09 y p 0,91, respectivamente).
Discusión
Este estudio evaluó las características demográficas, la gravedad del cuadro clínico y la mortalidad de 711 pacientes, internados en sala general, con COVID-19 según el valor del INL. Como hemos mencionado previamente, el rol pronóstico de este índice fue documentado en numerosos trabajos en otras enfermedades5,17-23.
Distintos puntos de corte se han utilizado para evaluar el INL, siendo los más empleados 3-3,13 y 3,3. En el caso de COVID-19, al igual que nuestros hallazgos, se reportó que los pacientes con INL por encima de estos valores presentaban una mayor probabilidad de tener enfermedad grave o de progresar de formas leves a graves9-13. De la misma manera, encontramos asociación entre la elevación de la PCR con mortalidad, y de la PCR con los valores del INL > 3, sustentando lo encontrado en estudios previos acerca del rol pronóstico de estos parámetros en esta entidad12,13,24,25. Una desventaja de este trabajo con respecto a esto es que no pudimos incluir en el análisis a la ferritina y el dímero D por ser datos que se encontraban en pocos pacientes de la muestra.
Evidenciamos una mortalidad en nuestra serie de 4,4%, similar a lo registrado en el resto de las publicaciones9,17,24,26. Al igual que en otros estudios, observamos asociación del INL elevado con mortalidad, edad avanzada, compromiso cardiaco, enfermedad renal crónica, neumonía grave, traslado a UTI y días de internación9-13,17,24-26. Una particularidad de nuestra serie, con respecto a otras, es que los pacientes con obesidad, diabetes mellitus y enfermedades respiratorias crónicas no se relacionaron con mortalidad. Posiblemente, en parte, la explicación de este fenómeno radique en que los individuos incluidos fueron los internados inicialmente en clínica médica, lo cual podría estar sesgado por la mayor necesidad de cuidados intensivos que podrían requerir al inicio de la patología las comorbilidades mencionadas.
El 3,4% de los pacientes requirió traslado a UTI, siendo un porcentaje menor a lo reportado en otras series9,17,24,26. Si bien no tenemos en claro el motivo de este hallazgo, tal vez el uso temprano de ventilación no invasiva en nuestro hospital podría haber disminuido los requerimientos de UTI con respecto a otros centros en las fases iniciales de la pandemia27.
Observamos que cuanto mayor es el INL al ingreso a la sala de internación general, mayor es la cantidad de días de internación, y mayor es el resultado de NEWS2 al séptimo día. Estos hallazgos, si bien no demostraron una fuerte correlación, son similares a los planteados por otros autores, proponiendo que incluir el INL, entre otros parámetros, al score de NEWS2 mejora su capacidad predictora28,29.
Nuestro estudio, al igual que otros, aporta evidencia de que probablemente el INL tenga aplicabilidad a otras etnias y no solamente a la población china, que es donde se han realizado la mayoría de las publicaciones con respecto a este parámetro. Una posible limitación que presenta este trabajo es que los individuos incluidos eran sólo los internados en clínica médica inicialmente, lo que podría no ser extrapolable a otras circunstancias. Por último, aunque hemos ajustado por potenciales confundidores, es posible que factores no conocidos no hayan sido tenidos en cuenta.
Hasta el momento, a nuestro conocimiento, esta es una de las series más extensas que valoro el INL en pacientes con COVID-19, confirmando los resultados encontrados en series más pequeñas29. Es de suma importancia conocer los marcadores de mala evolución de estos pacientes para optimizar las conductas terapéuticas en los enfermos recientemente internados. Si bien se han documentado otros predictores de gravedad, como la PCR, el dímero D y la ferritina, la ventaja que presenta el uso de INL es su bajo costo y fácil accesibilidad, dado que solo usa los valores del hemograma13,24,30,31.
El INL obtenido al ingreso en la sala de internación general asociado a las manifestaciones clínicas, comorbilidades y otros estudios complementarios, como la PCR, podría usarse para establecer una aproximación temprana del pronóstico de estos pacientes. Trabajos prospectivos y multicéntricos permitirán dilucidar el verdadero rol de este índice en COVID-19, con el objetivo de contribuir a la toma de decisiones terapéuticas tempranas para evitar la enfermedad grave, que no sólo conlleva un alto costo en salud sino también el riesgo de saturar las unidades de terapia intensiva.
