Синдром длительного COVID-19 и эндотелиопатия: патофизиологические механизмы и терапевтические стратегии


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.3.101-108

Т.В. Адашева, Е.И. Саморукова, Е.Е. Губернаторова, Е.Г. Лобанова, Е.И. Горулева

1) ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, г. Москва; 2) ЧУОО ВО «Московский медицинский университет “Реавиз”»
Аннотация. Статья содержит обзор современных представлений о роли дисфункции эндотелия в патогенезе коронавирусной инфекции и синдрома длительного COVID-19. Рассмотрены механизмы эндотелиального повреждения, обобщены данные о значении повреждения гликокаликса в формировании эндотелиопатии при COVID-19. Приведен анализ современных терапевтических стратегий для восстановления функции эндотелия и предупреждения гиперкоагуляции после коронавирусной инфекции.

ВВЕДЕНИЕ

В 2020 г. через несколько месяцев после начала пандемии SARS-CoV-2 начали появляться сообщения о длительной персистенции разнообразных симптомов у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции. Термин «долгий COVID» (Long-COVID) был введен пациентами и принят медицинским сообществом. Elisa Perego из Ломбардии весной 2020 г. была первой, кто использовал этот термин в «Твиттере» для описания своих симптомов после перенесенной коронавирусной инфекции. В дальнейшем был опубликован целый ряд проспективных и ретроспективных исследований, которые подтвердили не только персистирование многочисленных симптомов после COVID- 19, но и высокие риски дебюта и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии.

В 2021 г. были опубликованы результаты интересного наблюдательного ретроспективного исследования, проведенного в Великобритании. Авторы проанализировали состояние здоровья почти 48 тыс. человек, которые были госпитализированы по поводу COVID-19 в течение 140 дней после выписки из стационара (основная группа). Контрольную группу составили пациенты, госпитализированные в этот же период по другим причинам. Обе группы исследуемых были сопоставимы по демографическим и клиническим характеристикам. За время наблюдения в группе реконвалесцентов COVID- 19 29,4% пациентов были госпитализированы снова, а 12,3% умерли. Риск повторной госпитализации и смерти в течение года после COVID-19 был в 3,5 и 7,7 раз выше, чем в контрольной группе. Согласно подсчетам, на 1000 человек, выписанных из больницы после COVID-19, в течение года диагностируется 66 новых случаев тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (острый инфаркт миокарда, инсульт, тяжелая сердечная недостаточность и др.). Среди пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции в 3 раза чаще развиваются новые случаи МАСЕ (Major Adverse Cardiovascular Events – сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, аритмия) в сравнении с контрольной группой [1].

В феврале 2022 г. было опубликовано ретроспективное исследование с использованием национальной базы данных здравоохранения США (Министерство по делам ветеранов). В нем анализу подверглась когорта реконвалесцентов COVID-19 (n=153 760), а также две контрольные когорты – современная (n=5 637 647) и историческая (n= 5 859 411) – для оценки 12-месячных рисков заранее определенных сердечно-сосудистых исходов. Было показано, что после первых 30 дней после заражения люди с COVID-19 подвергаются повышенному риску возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая нарушения мозгового кровообращения, нарушения ритма, ишемическую и неишемическую болезнь сердца, перикардит, миокардит, сердечную недостаточность и тромбоэмболические заболевания. Эти риски выявлялись даже у пациентов, которые не были госпитализированы во время острой фазы инфекции, и увеличивались в зависимости от условий оказания медицинской помощи во время острой фазы (не госпитализированные, госпитализированные и госпитализированные в отделение интенсивной терапии). Результаты исследования свидетельствуют о том, что риск и бремя ССЗ в течение 1 года у выживших после острого COVID-19 являются значительными. При оказании помощи тем, кто пережил острый эпизод COVID-19, необходимо уделять большое внимание сердечно-сосудистому здоровью и кардиоваскулярным заболеваниям [2].

Исследователями обсуждаются следующие патофизиологические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19:

  • дисрегуляция иммунной системы (хроническое воспаление, аутоиммунные реакции);
  • дисрегуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), калликреин-кининовой (ККС), симпатоадреналовой (САС) систем;
  • сосудистое повреждение, эндотелиопатия;
  • гиперкоагуляция с тромбообразованием в микрососудах.

ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ COVID-19

Прямое повреждение энтотелиоцитов

SARS-CoV-2 обладает высокой активностью в отношении богатых ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) эндотелиальных клеток сосудов; это может быть одной из причин большей вероятности тяжелых осложнений, обусловленных повреждением эндотелия, у пациентов с артериальной гипертензией и другими ССЗ, диабетом, у курильщиков и лиц с ожирением, экспрессирующих высокие уровни АПФ2. С проникновением вируса в эндотелиальные клетки связано также прямое повреждение эндотелиоцитов и апоптоз. Отдаленные последствия этого повреждения могут реализовываться в постковидном периоде [3].

Дисбаланс ренин-ангиотензин-альдостероновой и калликреин-кининовой систем

АПФ2 не только является рецептором для проникновения вируса, но и важным компонентом РААС. Потеря АПФ2 приводит к дисбалансу системы РААС и ККС. АПФ2 не может катализировать превращение ангиотензина II (АII) в ангиотензин 1-7, что приводит к накоплению ангиотензина II и патологическому повреждению. AII служит аутокринным вазоконстриктором, его избыток активирует сигнальный путь PI3K-Akt через рецептор AT1, регулируя активацию эндотелия и выработку интерлейкина 6 (ИЛ-6) и активных форм кислорода (АФК). Кроме того, высокие концентрации AII вызывают гибель эндотелиальных клеток и дегенерацию сосудов, разрушая связь между эндотелиоцитами и перицитами [4–7].

ККС регулирует многие физиологические процессы, такие как воспаление, свертывание крови, расширение сосудов и кровяное давление. Гиперактивация ККС вызывает эндотелиальную дисфункцию и в дальнейшем приводит к адгезии лейкоцитов и сосудистому повреждению [8, 9].

Повреждение эндотелия, опосредованное окислительным стрессом и образованием активных форм кислорода

Окислительный стресс определяется как состояние чрезмерного образования оксидантов и/или уменьшения количества антиоксидантов. В эндотелиальной дисфункции, опосредованной окислительным стрессом, может участвовать ряд механизмов, но преобладающий механизм, вероятно, связан с уменьшением биодоступности оксида азота (NO). Последнее, как считается, обусловлено снижением экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), отсутствием субстратов для eNOS, инактивацией eNOS и ускоренной деградацией NO [10]. Избыточная продукция активных форм кислорода может вызывать окисление макромолекул, приводя к апоптозу клеток, индукции молекул адгезии и провоспалительных цитокинов, которые могут повышать проницаемость сосудов и способствовать адгезии лейкоцитов [11, 12]. Результаты недавнего исследования позволяют предположить, что окислительный стресс ассоциирован с тромботическими осложнениями у пациентов с COVID-19 (рис. 1) [13].

103-1.jpg (98 KB)

ИЛ-6-опосредованная активация и дисфункция эндотелия

Повышенный уровень циркулирующего ИЛ-6 связан с патогенезом COVID-19. Этот цитокин продуцируется несколькими типами клеток (моноцитами/макрофагами, адипоцитами и эндотелиоцитами) и повышается во время воспалительных состояний.

ИЛ-6 активирует молекулы адгезии (VCAM-1, ICAM-1, селектин) и моноцитарный хемотаксический белок 1 (MCP-1), усиливая адгезию лейкоцитов и экстравазацию в сосудистую стенку, снижает биодоступность NO и увеличивает окислительный стресс. Это приводит к увеличению проницаемости эндотелия, наряду с рекрутингом и инфильтрацией сосудистой стенки циркулирующими лейкоцитами [14].

Активация и дисфункция эндотелия вследствие активации комплемента

Комплемент является неотъемлемой частью врожденного иммунитета и служит первой линией защиты от микроорганизмов. Активация комплемента была подтверждена в патогенезе COVID-19, при этом чрезмерная его активация приводит к острому и хроническому воспалению, эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции [15, 16].

Роль С-реактивного белка в активации и дисфункции эндотелия

С-реактивный белок (СРБ) – основной белок острой фазы COVID-19, и повышение его уровня коррелирует с плохим прогнозом заболевания [17, 18]. Недавние исследования продемонстрировали, что СРБ играет важную роль в воспалении и повреждении эндотелия in vivo и in vitro [19]. Он эффективно подавляет транскрипцию eNOS в эндотелиоцитах и дестабилизирует мРНК eNOS, что влечет за собой эндотелиальную дисфункцию [20]. Было установлено, что СРБ усиливает регуляцию молекул адгезии, способствует апоптозу эндотелиальных клеток и ингибирует ангиогенез, одновременно усиливая CD14-индуцированную активацию эндотелия. СРБ также мощно усиливает регуляцию NF-κB, ключевого ядерного фактора, который может способствовать транскрипции воспалительных генов [21].

Таким образом, SARS-CoV-2 непосредственно проникает в эндотелиальные клетки сосудов и вызывает системные воспалительные микрососудистые эндотелиальные нарушения, такие как утечка компонентов плазмы из микрососудов, внутрисосудистое свертывание крови и образование тромбов, а также чрезмерное высвобождение воспалительных цитокинов [22]. Это может играть центральную роль в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности, а также в патофизиологии Long-ковида (рис. 2) [23–26].

104-1.jpg (156 KB)

К настоящему времени сформулирована концепция «системного воспалительно-реактивного микрососудистого эндотелиоза (SIRME)», в патогенезе которого большое значение отводится разрушению эндотелиального гликокаликса [27, 28].

Повреждение эндотелиального гликокаликса

Гликокаликс представляет собой сложный геле­образный слой из гликозилированных липидно-белковых смесей, который покрывает поверхность всех живых клеток и служит физическим защитным слоем, а также буферной областью между клетками и внеклеточным матриксом для контроля различных клеточных функций [29]. Эндотелиальный гликокаликс (ЭГК) играет существенную роль в регуляции различных функций эндотелиальных клеток сосудов, таких как коагуляция, воспаление, тонус и проницаемость сосудов, ангиогенез [30, 31]. Гликокаликс включает содержащие сиаловую кислоту гликопротеины, основные белки, состоящие из мембраносвязанных протеогликанов (синдекан, глипикан и т.д.), боковых цепей гликозаминогликанов (гепарансульфат, хондроитинсульфат и др.) и длинноцепочечной гиалуроновой кислоты [32]. Гликокаликс стабилизирует напряжение сдвига, и эта стабилизация имеет решающее значение для выработки оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках сосудов [33]. ЭГК защищает эндотелиальные клетки сосудов от турбулентности, вызванной кровотоком, и участвует в регуляции функции барьера сосудистой проницаемости. Кроме того, ему принадлежит важная роль в функционировании микрососудистого эндотелия, поскольку ЭГК контролирует реактивность сосудов и вовлечен во взаимодействие между эндотелиальными клетками сосудов и компонентами крови [34]. Выявлено разрушение гликокаликса на фоне тяжелых инфекций, включая COVID-19, при сепсисе, геморрагическом шоке [35–37].

Большой интерес представляет исследование, опубликованное в Journal of Thrombosis and Haemostasis [38], которое показывает значение длительно существующей дисфункции эндотелия с активацией эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции при синдроме длительного COVID-19. В его рамках было обследовано 50 пациентов в среднем через 68 дней после выписки из стационара или после регресса симптомов новой коронавирусной инфекции. У них наблюдалось статистически значимое увеличение показателей теста генерации тромбина (эндогенный тромбиновый потенциал, максимальное количество тромбина) в сравнении с контрольной группой. Также в группе реконвалесцентов COVID-19 было обнаружено увеличение плазменного уровня фактора VIII и фактора Виллебранда (синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах, стабилизирует циркулирующий фактор VIII, служит маркером дисфункции эндотелия) и растворимого тромбомодулина.

В этом исследовании впервые было продемонстрировано, что устойчивая эндотелиопатия сохраняется до 10 нед после острой инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Эти результаты представляют немалый интерес с учетом того значительного вклада, который вносит эндотелиопатия в патогенез острого COVID- 19. Вместе с тем в дальнейшем потребуются новые клинические испытания с достаточной мощностью, чтобы определить, играют ли эта устойчивая активация эндотелиальных клеток и гиперкоагуляция роль в стратификации пациентов с повышенным риском тромботических событий после разрешения острой инфекции COVID-19. Это, в свою очередь, поможет индивидуализированной оценке выгоды от тромбопрофилактики после выписки для снижения риска синдрома длительного COVID-19.

Таким образом, прогрессирующая эндотелиопатия выступает основным патофизиологическим механизмом прогрессирования и дебюта сердечно-сосудистой патологии в после перенесенной коронавирусной инфекции, способствуя ускорению процессов атерогенеза, коронарной микровососудистой дисфункции с развитием клинической манифестации (ишемические события, аритмии, сердечная недостаточность и т.д.).

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ

При планировании терапевтических стратегий в постковидный период у пациентов с дебютом или обострением сердечно-сосудистой патологии особое внимание следует обращать на применение методов терапии с потенциальным влиянием на предполагаемые патогенетические механизмы при COVID-19 (воспаление, эндотелиопатию, микрососудистую дисфункцию, тромбообразование). В качестве лекарственных препаратов, способных оказывать эндотелий-корригирующие эффекты, традиционно обсуждаются блокаторы РААС, статины, дезагреганты, блокаторы кальциевых каналов.

С учетом патогенеза органных повреждений при COVID-19, а также значения сосудистой дисфункции и гиперкоагуляции в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции огромное значение имеет антитромботическая терапия. При наличии показаний к длительной терапии антикоагулянтами и/ или дезагрегантами (фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен/тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, протезы клапанов, тромбофилии, периферический атеросклероз, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, стентирование в анамнезе) необходимо продолжить прием этих препаратов или же инициировать терапию в соответствии с текущими рекомендациями и пересмотреть показания для пролонгации лечения.

При отсутствии показаний к антитромботической терапии текущие рекомендации позволяют пролонгировать терапию антикоагулянтами до 45 дней после выписки в соответствии с рассчитанным тромботическим риском. Согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версия 15) Минздрава России, «продленная профилактика у больных с COVID-19 после выписки (до 30–45 дней) рекомендуется при сохраняющемся повышенном риске венозных тромбоэмболических осложнений и низком риске кровотечений в случаях, когда не требуются лечебные дозы антикоагулянта по другим показаниям. При продленной профилактике ТГВ/ТЭЛА у терапевтических больных в исследованиях, выполненных до начала пандемии COVID-19, есть свидетельства пользы профилактической дозы эноксапарина (40 мг 1 раз в сутки) и ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Тенденция к преимуществу продленной профилактики ТГВ/ТЭЛА отмечалась также при использовании апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки. Для отбора больных для продленного использования профилактических доз антикоагулянтов разумно использовать модифицированную шкалу IMPROVE VTE с учетом уровня D-димера во время госпитализации. Длительность применения антикоа­гулянтов при амбулаторном лечении COVID-19 не ясна и, по-видимому, может продолжаться вплоть до 30 сут в зависимости от динамики клинического состояния пациента и сроков восстановления двигательной активности» [39].

Нет оснований для пролонгации применения антикоагулянтов более 30 сут у амбулаторных пациентов и более 45 сут после выписки из стационара с целью тромбопрофилактики, без четких показаний. С точки зрения некоторых исследователей, анализ клинического статуса пациентов (гиперкоагуляционное состояние, повышение СРБ, Д-димера, фибриногена) позволяет не использовать унифицированную стратегию длительности применения антикоагулянтов у пациентов с синдромом длительного COVID-19 [40].

Ввиду отсутствия клинических показаний для пролонгации терапии оральными антикоагулянтами в долгосрочной перспективе могут быть использованы эндотелий-корректоры и антикоагулянты с альтернативными механизмами действия, не требующие контроля гипокоагуляции и имеющие низкий риск кровотечений.

Сулодексид занимает особое место между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза. Этот препарат представляет собой комбинацию двух природных гликозаминогликанов – дерматансульфата (20%) и высокоподвижной гепариноподобной фракции (80%). Сулодексид оказывает свое действие через образование комплексов с антитромбином и кофактором гепарина II, в результате чего происходит ингибирование тромбина и активация фибринолиза. Эффекты сулодексида связаны также с восстановлением гликокаликса. Улучшение целостности гликокаликса не только восстанавливает барьерную функцию эндотелия, но и позволяет эндотелиоцитам модулировать генерацию ключевых воспалительных молекул, включая ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α,) а также подавлять ответ эндотелия на эти молекулы [41–43].

Кроме того, описано антипролиферативное (гладкомышечные клетки сосудов), гиполипидемическое (снижение уровня триглицеридов) и противовоспалительное (снижение выработки ИЛ-6, молекул межклеточной адгезии, фактора Виллебранда) действие препарата [43].

Важная характеристика Сулодексида – низкий риск кровотечений, поскольку его антитромботическая активность при пероральном приеме является результатом многофакторного воздействия на сосудистую стенку (ангиопротектор), профибринолитического эффекта и ингибирования адгезии тромбоцитов без антикоагулянтного действия. Применение препарата не требует рутинного контроля показателей коагуляции.

В соответствии с европейскими рекомендациями по ведению острого легочного эмболизма (2019) Сулодексид следует применять для продленной профилактики венозных тромбэмболических осложнений при невозможности использования оральных антикоагулянтов. В свою очередь, в европейских рекомендациях по ведению пациентов с хронической венозной патологией нижних конечностей (2020) Сулодексид рассматривается как препарат выбора для профилактики рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и развития посттромботического синдрома у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭО и высоким риском кровотечения, у больных с промежуточным риском рецидива ВТЭО и высоким риском кровотечения и, наконец, у пациентов с низким риском рецидива ВТЭО [44–45].

Помимо теоретического обоснования Сулодексида в острый период COVID-19 и в постковидном периоде, доступны результаты практического использования препарата у амбулаторных пациентов с коронавирусной инфекцией – «Сулодексид в лечении пациентов с COVID-19 ранней стадии: рандомизированное контролируемое исследование». Раннее назначение Сулодексида пациентам с COVID-19 снижало количество госпитализаций и потребность в кислородной поддержке, хотя и не оказывало значительного влияния на смертность в связи с тем, что выборка для достижения этого показателя оказалась не столь значительной. Лечение пациентов с COVID-19 Сулодексидом в течение 3 дней после клинического начала заболевания улучшало клинические исходы [46].

Принимая во внимание вышесказанное, наличие эндотелиопатии с высоким риском тромбообразования в постковидном периоде не вызывает сомнений. Текущие рекомендации по применению прямых оральных антикоагулянтов с целью тромбопрофилактики, по сути, подразумевают их назначение off-label, так как в инструкциях к этим препаратам данное показание отсутствует. Использование оральных антикоагулянтов регулируется Временными методическими рекомендациями Минздрава России, согласно которым длительность терапии этими препаратами составляет до 30 дней на амбулаторном этапе и до 45 дней после выписки из стационара. Однако различные исследования указывают на сохранение эндотелиопатии и гиперкоагуляции в течение более длительного периода. Клинически оправданным и логичным выходом из этой ситуации может стать применение альтернативных лекарственных средств с многофакторным воздействием на сосудистую стенку и гемостаз. В инструкции по применению препарата Сулодексид есть показание «ангиопатии с повышенным риском тромбообразования», «микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, невропатия)», что позволяет использовать его в постковидном периоде и у пациентов симптомами Long-ковида.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пандемия новой коронавирусной инфекции бросила беспрецедентный вызов медицинскому сообществу. В основе нашего понимания патогенеза COVID-19 и постковидных расстройств лежит представление о роли воспаления, эндотелиального повреждения и гиперкоагуляции. Знание механизмов активации и дисфункции эндотелия может быть использовано для расширения понимания патогенеза COVID-19 и разработки новых терапевтических стратегий.


Литература


1. Daniel Ayoubkhani, Kamlesh Khunti, Vahé Nafilyan, Thomas Maddox, Ben Humberstone, Sir Ian Diamond, Amitava Banerjee Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.15.21249885


2. Yan Xie, Evan, Benjamin Bowe and Ziyad Al-Aly. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nature Medicine | www.nature.com/naturemedicine. 07 February 2022. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01689-3.


3. Varga Z. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 395, 1417–1418 (2020)


4. Akwii R.G., Sajib M.S., Zahra F.T. & Mikelis C.M. Role of angiopoietin-2 in Vascular physiology and pathophysiology. Cells 8, 471 (2019).


5. Scholz A., Plate K.H. & Reiss Y. Angiopoietin-2: a multifaceted cytokine that functions in both angiogenesis and inflammation. Ann. N. Y Acad. Sci. 1347, 45–51 (2015).


6. Didion S.P. Cellular and oxidative mechanisms associated with interleukin-6 signaling in the vasculature. Int J. Mol. Sci. 18, 2563 (2017).


7. De Mello W.C. Chemical communication between heart cells is disrupted by intracellular renin and angiotensin II: implications for heart development and disease. Front. Endocrinol. 6, 72 (2015).


8. Figueroa C.D. et al. Kinin B1 receptor regulates interactions between neutrophils and endothelial cells by modulating the levels of Mac-1, LFA-1 and intercellular adhesion molecule-1. Innate Immun. 21, 289–304 (2015).


9. Lopatko Fagerstrom I. et al. Blockade of the kallikrein-kinin system reduces endothelial complement activation in vascular inflammation. 2020. EBioMedicine 47


10. Pennathur S. & Heinecke J.W. Oxidative stress and endothelial dysfunction in vascular disease. Curr. Diabetes Rep. 7, 257–264 (2007).


11. Di A., Mehta D. & Malik A.B. ROS-activated calcium signaling mechanisms regulating endothelial barrier function. Cell Calcium 60, 163–171 (2016).


12. Scioli M.G. et al. Oxidative stress and new pathogenetic mechanisms in endothelial dysfunction: potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets. J. Clin. Med. 9, 1995 (2020).


13. Violi F. et al. Nox2 activation in covid-19. Redox Biol. 36, 101655 (2020).,


14. Didion S.P. Cellular and oxidative mechanisms associated with interleukin-6 signaling in the vasculature. Int J. Mol. Sci. 18, 2563 (2017).


15. Noris M., Benigni A. & Remuzzi G. The case of complement activation in COVID- 19 multiorgan impact. Kidney Int. 98, 314–322 (2020).


16. Cugno M. et al. Complement activation in patients with COVID-19: A novel therapeutic target. J. Allergy Clin. Immunol. 146, 215–217 (2020).


17. Wang L. C-reactive protein levels in the early stage of COVID-19. Med Mal. Infect. 50, 332–334 (2020).


18. Luo X. et al. Prognostic value of C-reactive protein in patients with COVID-19. Clin. Infect. Dis. 71, 2174–2179 (2020).


19. Devaraj S., Kumaresan P.R. & Jialal I. C-reactive protein induces release of both endothelial microparticles and circulating endothelial cells in vitro and in vivo: further evidence of endothelial dysfunction. Clin. Chem. 57, 1757–1761 (2011).


20. Verma S. et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 106, 913–919 (2002).


21. Verma S. et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation 105, 1890–1896 (2002).


22. Ohishi M.; Yamamoto K.; Rakugi H. Angiotensin (1-7) and other angiotensin peptides. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 3060–3064.


23. Teuwen L.A.; Geldhof V.; Pasut A.; Carmeliet P. COVID-19: The vasculature unleashed. Nat. Rev. Immunol 2020, 20, 389–391.


24. Pons S.; Fodil S.; Azoulay E.; Zafrani L. The vascular endothelium: The cornerstone of organ dysfunction in severe SARS-CoV-2 infection. Crit. Care 2020, 24, 353.


25. Okada H.; Yoshida S.; Hara A.; Ogura S.; Tomita H. Vascular endothelial injury exacerbates coronavirus disease 2019: The role of endothelial glycocalyx protection. Microcirculation 2020, e12654.


26. Uchimido R.; Schmidt E.P.; Shapiro N.I. The glycocalyx: A novel diagnostic and therapeutic target in sepsis. Crit. Care 2019, 23, 16.


27. Yamaoka-Tojo М. Vascular Endothelial Glycocalyx Damage in COVID-19 Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9712; doi:10.3390/ijms21249712


28. Yamaoka-Tojo M. A note on systemic inflammatory-reactive microvascular endotheliopathy (SIRME): Prevention of cardiovascular disease and COVID-19. JJCDP 2020, 55, 1–14.].


29. Butler P.J.; Bhatnagar A. Mechanobiology of the abluminal glycocalyx. Biorheology 2019, 56, 101–112.


30. Betteridge K.B.; Arkill K.P.; Neal C.R.; Harper S.J.; Foster R.R.; Satchell S.C.; Bates D.O.; Salmon A.H.J. Sialic acids regulate microvessel permeability, revealed by novel in vivo studies of endothelial glycocalyx structure and function. J. Physiol. 2017, 595, 5015–5035.


31. Butler M.J.; Ramnath R.; Kadoya H.; Desposito D.; Riquier-Brison A.; Ferguson J.K.; Onions K.L.; Ogier A.S.; ElHegni H.; Coward R.J. et al. Aldosterone induces albuminuria via matrix metalloproteinase-dependent damage of the endothelial glycocalyx. Kidney Int. 2019, 95, 94–107.


32. Curry F.E. Layer upon layer: The functional consequences of disrupting the glycocalyx-endothelial barrier in vivo and in vitro. Cardiovasc. Res. 2017, 113, 559–561


33. Thi M.M.; Tarbell J.M.; Weinbaum S.; Spray D.C. The role of the glycocalyx in reorganization of the actin cytoskeleton under fluid shear stress: A “bumper-car” model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 16483–16488.


34. Bar A.; Targosz-Korecka M.; Suraj J.; Proniewski B.; Jasztal A.; Marczyk B.; Sternak M.; Przybylo M.; Kurpinska A.;Walczak M. et al. Degradation of Glycocalyx and Multiple Manifestations of Endothelial Dysfunction Coincide in the Early Phase of Endothelial Dysfunction Before Atherosclerotic Plaque Development in Apolipoprotein E/Low-Density Lipoprotein Receptor-Deficient Mice. J. Am. Heart Assoc. 2019, 8, e011171. ].


35. Tang T.H.; Alonso S.; Ng L.F.; Thein T.L.; Pang V.J.; Leo Y.S.; Lye D.C.; Yeo T.W. Increased Serum Hyaluronic Acid and Heparan Sulfate in Dengue Fever: Association with Plasma Leakage and Disease Severity. Sci. Rep. 2017, 7, 46191.


36. Chelazzi C., Villa G., Mancinelli P., De Gaudio A.R., Adembri C. Glycocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability. Crit Care 2015;19:26.


37. Hideshi Okada 1, Shozo Yoshida, Akira Hara, Shinji Ogura, Hiroyuki Tomita. Vascular endothelial injury exacerbates coronavirus disease 2019: The role of endothelial glycocalyx protection PULMONARY AND CRITICAL CARE PERSPECTIVES. doi:10.1111/MICC.12654


38. Helen Fogarty 1, Liam Townsend 2, 3, Hannah Morrin1 Persistent Endotheliopathy in the Pathogenesis of Long COVID Syndrome. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 10 August 2021. doi:10.1111/jth.15490


39. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15, 22.02.2022.


40. Hasan K. Siddiqi, Peter Libby, Paul M Ridker. COVID-19 – A vascular disease. Trends in Cardiovascular Medicine 31 (2021) 1–5 https://doi.org/10.1016/j.tcm.2020.10.005


41. Broekhuizen L.N., Lemkes B.A., Mooij H.L. et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010; 53 (12): 2646–2655.


42. V. Masola et al. Glycosaminoglycans, proteoglycans and sulodexide and the endothelium: biological roles and pharmacological effects International angiology: a journal of the International Union of Angiology · June 2014


43. F. Mannello D. Ligi M. canale and J. Raffetto, “Sulodexide Down-Regulates the Release of Cytokines, Chemokines, and Leukocyte Colony Stimulating Factors from Human Macrophages: Role of Glycosaminoglycans in Inflammatory Pathways of Chronic Venous,” Current Vascular Pharmacology, vol. 12, no. 1, pp. 173-185, 2014


44. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Epub 2020 Jan 30


45. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines


46. According to Scientific Evidence. Part II. journal of the International Union of Angiology · March 2020 DOI: 10.23736/S0392-9590.20.04388-6]


47. Alejandro J. Gonzalez-Ochoa, Joseph D. Raffetto, Ana G. Hernández, Nestor Zavala, Obed Gutiérrez, Arturo Vargas, Jorge Loustaunau, Sulodexide in the Treatment of Patients with Early Stages of COVID-19: A Randomized Controlled Trial, Thromb Haemost. 2021 Mar 7. doi: 10.1055/a-1414-5216.


Об авторах / Для корреспонденции


Татьяна Владимировна Адашева, д.м.н., профессор, профессор кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. E-mail: adashtv@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-3763-8994
Елена Ивановна Саморукова, к.м.н., ассистент кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. E-mail: wlrad@bk.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8912-1348
Екатерина Евгеньевна Губернаторова, к.м.н., ассистент кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1. E-mail: creativone@list.ru
Елена Георгиевна Лобанова, д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 127473, г. Москва,
ул. Делегатская, д. 20, стр.1. E-mail: e.g.lobanova@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/000-0002-5815-2942
Екатерина Игоревна Горулева, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней ЧУОО ВО «Московский медицинский университет “Реавиз”». Адрес: 107564, г. Москва, ул. Краснобогатырская, д. 2, стр. 2. E-mail: ekaterina.gorulyova@gmail.com


Похожие статьи


Бионика Медиа