Актуальность
К настоящему времени установлено, что у пациентов с мигренью повышена восприимчивость к инфекциям [1], а успешное лечение воспалительных заболеваний облегчает течение цефалгии [2]. В немногочисленных публикациях отмечено непосредственное аггравирующее воздействие вирусных инфекций на мигренозные атаки [3]. Пациенты с мигренью отмечают, что инфекции являются провокаторами цефалгии, а также повышают ее интенсивность.
Конечно, при наличии у больного мигрени и вирусного заболевания возникает вопрос о том, не носит ли цефалгия вторичного характера по отношению к имеющейся патологии. Согласно Международной классификации головной боли (МКГБ-3), для диагностики цефалгии, обусловленной системной вирусной инфекцией, необходимо наличие тесной хронологической взаимосвязи возникновения достаточно выраженной цефалгии с вирусной инфекцией, а также полного регресса приступов на фоне успешного излечения инфекционного заболевания [4]. Надо заметить, что головная боль при системных инфекциях обычно является относительно незаметным симптомом [4]. При этих состояниях в основном преобладают системные проявления, такие как лихорадка, общее недомогание. Тем не менее при некоторых инфекциях, особенно при гриппе, головная боль выражена очень ярко [4].
В течение последнего года накопились публикации об особенностях головной боли при новой коронавирусной инфекции. Головная боль является наиболее частой неврологической жалобой при COVID-19 и встречается примерно у 6,5—12% больных [5, 6], независимо от тяжести инфекции [7]. В большинстве случаев цефалгия ассоциирована с лихорадкой, кашлем, аносмией и миалгией [8]. Хотя головная боль не является определяющим болезнь симптомом, но ее развитие позволяет прогнозировать более короткую продолжительность заболевания [9] и она является независимым предиктором низкого риска смертности у госпитализированных больных [10]. В литературе встречается описание случаев развития острой тяжелой рефрактерной головной боли, ассоциированной с COVID-19, без структурного поражения центральной нервной системы в 14,4% случаев [8]. Зарегистрирован эффект от специфических противомигренозных препаратов у больных коронавирусной инфекцией с ассоциированной головной болью, страдающих первичными цефалгиями [11].
Существуют малочисленные и противоречивые публикации, касающиеся течения мигрени у больных на фоне перенесенной коронавирусной инфекции [12, 13]. Согласно интернет-опросу о воздействии пандемии коронавирусной болезни 2019 г. на пациентов с мигренью, по сравнению с периодом до пандемии у 60% респондентов увеличилась частота мигренозных приступов, у 22% развивались высокоинтенсивные атаки, потребовавшие обращения за неотложной помощью, а у 10% эпизодическая мигрень трансформировалась в хроническую [12].
Таким образом, цель работы — изучение клинических особенностей мигрени у пациентов на фоне коронавирусной инфекции, а также головной боли, ассоциированной с COVID-19.
Материал и методы
Дизайн исследования — поперечный срезанный с использованием бесплатного открытого онлайн-доступа «Google Формы». Участники набирались путем публикации опроса через медицинский аккаунт в социальных сетях среди студентов Южно-Уральского государственного медицинского университета (ЮУГМУ), переболевших коронавирусной инфекцией легкой степени тяжести. Опрос проводился в декабре 2020 г., до дня, в течение которого ответов не было. Опрос закрылся 30 декабря 2020 г. в 23:59. Исследование одобрено этическим комитетом ЮУГМУ. Никакая личная информация не собиралась. Ответы на опрос считались согласием на участие в исследовании, исходя из факта, что заполнение опросника добровольное и все ответы конфиденциальные. Анкета охватывает социально-демографические вопросы, клинические особенности мигрени до и после перенесенной коронавирусной инфекции. Диагноз мигрени устанавливался с использованием вопросов, включающих характеристики головной боли и ассоциированные с ней симптомы согласно критериям МКГБ-3 (2018) [4]. Подробно изучались особенности головной боли, сопровождающей COVID-19, ее характер, частота, тяжесть, а также сопутствующие симптомы, такие как тошнота, рвота, фото- и фонофобия; оценивалась необходимость приема анальгетиков и их эффективность. Интенсивность цефалгии измерялась при помощи 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). У всех респондентов продолжительность постковидного периода не превышала 6 мес.
Статистическая обработка данных. Полученные результаты исследований обрабатывались с использованием лицензионного пакета прикладных статистических программ SPSS Statistics v. 17. Количественные данные представлены в виде медианы и квартилей (Me (25%; 75%)). Значимость различий по интервальным показателям оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни. О достоверности различий по качественным (бинарным) параметрам судили при помощи точного критерия Фишера. Проверка статистических гипотез осуществлялась при критическом уровне значимости 0,05.
Результаты
Медиана возраста респондентов составила 22 года; преобладали женщины. Головную боль, ассоциированную с инфекцией, отметили 64% респондентов, из них 40% имели мигрень в анамнезе, а 50% ранее головную боль не испытывали, оставшихся респондентов беспокоили головные боли напряжения (см. таблицу).
Сравнительная клиническая характеристика выборки
| Признак | Вся выборка, n=98 | Наличие мигрени в анамнезе, n=35, 1-я группа | ГБ в анамнезе отсутствует, n=54, 2-я группа |
| Возраст, лет, Me (25%; 75%) | 22 (18; 26) | 22 (18; 26) | 22 (20; 26) |
| Женщины, абс. (%) | 82 (84) | 31 (89) | 43 (80) |
| Наличие ГБ при COVID-19, абс. (%) | 63 (64) | 25 (71) | 32 (59) |
| Интенсивность ГБ при COVID-19, баллы ВАШ, Me (25%; 75%) | 5 (3; 9) | 5 (1; 9) | 5 (3; 10) |
| Пульсирующий характер ГБ, абс. (%) | 13 (21), n=63 | 4 (16), n=25 | 9 (28), n=32 |
| ГБ по типу гемикрании, абс. (%) | 13 (21), n=63 | 8 (32), n=25 | 5 (16), n=32 |
| ГБ усиливается при обычной физической нагрузке, абс. (%) | 30 (48), n=63 | 16 (64), n=25 | 13 (41), n=32 |
| ГБ сопровождается тошнотой и рвотой, абс. (%) | 11 (18), n=63 | 7 (28), n=25 | 3 (9), n=32 |
| ГБ сопровождается свето- и звукобоязнью, абс. (%) | 22 (35), n=63 | 13 (52), n=25 | 8 (25), n=32 |
| ГБ имеет фенотип мигрени при COVID-19, абс. (%) | 39 (62), n=63 | 21 (84), n=25 | 18 (56), n=32 р1—2=0,043 |
| ГБ — самый неприятный симптом COVID-19, абс. (%) | 10 (16), n=63 | 2 (8), n=25 | 7 (22), n=32 |
| Частота ГБ при COVID-19 в неделю, дни, Me (25%; 75%) | 3 (1; 7) | 3 (1; 7) | 5 (1; 7) |
| Необходимость приема анальгетиков для купирования ГБ при COVID-19, абс. (%) | 51 (81), n=63 | 21 (84), n=25 | 24 (75), n=32 |
| Эффективность анальгетической терапии | n=63 | n=25 | n=32 |
| Купирование одним анальгетиком, абс. (%) | 50 (80) | 16 (64) | 29 (91) |
| Купирование двумя анальгетиками, абс. (%) | 7 (11) | 6 (24) | 1 (3) |
| Купирование тремя анальгетиками, абс. (%) | 1 (2) | 0 | 0 |
| Более трех анальгетиков, абс. (%) | 5 (8) | 3 (12) | 2 (6) |
| Сохранение ГБ после выздоровления от COVID-19, абс. (%) | 34 (54), n=63 | 16 (64), n=25 | 16 (50), n=32 |
Примечание. У больных с мигренью в анамнезе по сравнению с респондентами, не страдавшими ранее головной болью, достоверно чаще цефалгия, ассоциированная с новой коронавирусной инфекцией, имела фенотип мигрени. Других существенных различий между группами пациентов с мигренью в анамнезе и без предшествующей головной боли не было.
Медиана интенсивности головной боли, сопутствующей COVID-19, соответствовала умеренной (5 баллов по ВАШ), независимо от наличия головной боли в анамнезе. Ассоциированная с инфекцией головная боль соответствовала фенотипу мигрени у больных этой первичной цефалгией существенно чаще, чем у тех, кто ранее мигренью не страдал. Выявлено, что у большинства пациентов без головной боли в анамнезе цефалгия имела мигренозные черты. Респонденты этой группы несколько чаще расценивали головную боль как самый неприятный симптом коронавирусной инфекции. Большинство пациентов, независимо от наличия мигрени в анамнезе, отметили необходимость приема анальгетиков для купирования головной боли, ассоциированной с COVID-19. При этом эффективность анальгетических препаратов была не очень большой, хуже купировалась боль у пациентов с мигренью в анамнезе. Интересной находкой явились данные о сохранении головной боли после выздоровления от коронавирусной инфекции, однако дизайн исследования не позволил детально проанализировать эту подгруппу больных.
Респонденты, у которых не было цефалгии в анамнезе, в 22% случаев расценили головную боль при COVID-19 как самый неприятный симптом из-за ее интенсивности, высокой частоты и плохой эффективности обезболивания (рис. 1).
Рис. 1. Головная боль при COVID-19 расценивалась как самый неприятный симптом из-за ее высокой интенсивности (а), большой частоты приступов (б) и плохой эффективности обезболивания (в).
а — медиана интенсивности цефалгии, ассоциированной с COVID-19, у больных, расценивших ее как самый неприятный симптом, составила 8 (6; 8) против 5 (3; 7) у тех, у кого она не была самым неприятным симптомом (p=0,017); б — медиана частоты цефалгии, ассоциированной с COVID-19, у больных, расценивших ее как самый неприятный симптом, составила 7 (6; 7) против 3 (2; 7) у тех, у кого она не была самым неприятным симптомом (p=0,036); в — медиана количества использованных анальгетиков для купирования цефалгии, ассоциированной с COVID-19, у больных, расценивших ее как самый неприятный симптом, составила 1 (1; 4) против 1 (1; 4) у тех, у кого она не была самым неприятным симптомом (p=0,001).
Особенностью цефалгии, сопутствующей COVID-19, у больных, не страдавших ранее головной болью, была ассоциация между развитием головной боли с первых суток дебюта COVID-19 и ее высокой последующей частотой (p=0,046, медиана 7 дней против 3 дней в неделю у больных, у которых головная боль развивалась на вторые и последующие сутки) (рис. 2).
Рис. 2. Ассоциация между ранним развитием ассоциированной с COVID-19 головной боли и ее высокой частотой.
Анализируя особенности головной боли, ассоциированной с COVID-19, у больных, испытывавших ранее мигрень, мы установили, что значительно увеличивалась ее интенсивность по сравнению с доковидным периодом у 52% (n=13) респондентов, а ее учащение в 2 раза и более наблюдалось у 72% (n=18) больных. У чуть более четверти (28%, n=7) респондентов наблюдалось утяжеление течения мигрени с усилением, учащением и плохим купированием атак мигрени после перенесенной инфекции.
Высокая частота атак мигрени до инфицирования была ассоциирована с сохранением головной боли после выздоровления от COVID-19 (p=0,0001, медиана 13,5 дня против 4 дней за 3 мес у тех больных, у которых цефалгия отсутствовала после выздоровления). Также наблюдалась тенденция к ее сохранению среди тех респондентов, интенсивность сопутствующей головной боли у которых была выше (медиана 7 баллов против 4 баллов соответственно, p=0,081) (рис. 3).
Рис. 3. Ассоциация между высокой интенсивностью сопутствующей COVID-19 цефалгии/большой частотой атак мигрени до перенесенной инфекции и сохранением головной боли после выздоровления от коронавирусной инфекции.
1) В группе больных, у которых головные боли сохранились после выздоровления, медиана интенсивности цефалгии, ассоциированной с COVID-19, составила 7 (4; 8) против 4 (4; 6) у тех, у кого головная боль купировалась с выздоровлением от COVID-19, p=0,081. 2) В группе больных, у которых головные боли сохранились после выздоровления, медиана частоты мигренозных приступов до инфицирования COVID-19 за 3 мес составила 13,5 (9,5; 27,5) против 4 (4; 5) у тех, у кого головная боль купировалась с выздоровлением от COVID-19, p=0,001.
Обсуждение
Частота развития головной боли, ассоциированной с COVID-19, в нашем исследовании оказалась достаточно высокой, что, по-видимому, обусловлено специфичностью отбора респондентов. Ассоциированная цефалгия имела фенотип мигрени существенно чаще у больных, страдающих мигренью, однако мигренозные черты цефалгии встречались и у большинства пациентов без головной боли в анамнезе. Наши данные согласуются с исследованием J. Membrilla и соавт. [14], показавшими высокую частоту сопровождающих головную боль симптомов при коронавирусной инфекции, таких как светобоязнь (29,3%) и звукобоязнь (27,3%), тошнота (чуть более 20%), рвота (3%). У большинства больных локализация боли соответствовала бифронтальной или гемикраниальной, пульсирующий характер боли описали 14% больных, усиление от физических нагрузок — 45,4% больных.
Надо заметить, что головная боль, сопровождающая коронавирусную инфекцию, являлась значимым дезадаптирующим симптомом: чуть более 15% респондентов оценили ее как самый неприятный симптом COVID-19. Кроме того, большинству пациентов с сопутствующей головной болью потребовался дополнительный прием анальгетиков, а 15% респондентов пришлось принять два анальгетика и более для купирования болевого синдрома. Данные о плохой эффективности обезболивания при коронавирусной болезни были последовательно отмечены в нескольких работах. Так D. García‐Azorín и соавт. обнаружили резистентность цефалгии у 14,4% пациентов [8]. Одним из возможных объяснений авторы считают то, что пациенты неохотно использовали нестероидные противовоспалительные препараты из-за существовавшего одно время мнения о потенциальном риске приема данных препаратов при COVID-19 [15, 16]. Тем не менее эта особенность цефалгии требует дальнейшего изучения.
Еще одной особенностью цефалгии, сопутствующей COVID-19, у больных, не страдавших ранее головной болью, явилась ассоциация между развитием головной боли с первых суток дебюта COVID-19 и ее высокой последующей частотой. Имеющиеся данные не позволяют сказать, является ли такая закономерность специфическим признаком коронавирусной инфекции либо она характерна для любой цефалгии, связанной с острым вирусным заболеванием.
У 72 и 52% респондентов с мигренью в анамнезе наблюдалось двукратное и более соответственно учащение и утяжеление головной боли, сопутствующие коронавирусной инфекции. Согласно критериям МКГБ-3 (2018) [4], эти случаи следует рассматривать как «9.2.2. Вторичные цефалгии, обусловленные системной вирусной инфекцией». Надо заметить, что на сегодняшний день популяционные данные о распространенности вторичной цефалгии, обусловленной новой коронавирусной инфекцией, отсутствуют.
У чуть более четверти респондентов с мигренью в анамнезе после перенесенной инфекции COVID-19 наблюдалось утяжеление течения этой первичной цефалгии с усилением, учащением и плохим купированием мигренозных атак. При этом высокая частота приступов мигрени до инфицирования была ассоциирована с сохранением головной боли после выздоровления от COVID-19, также наблюдалась тенденция к ее сохранению среди тех респондентов, интенсивность сопутствующей головной боли у которых была выше. Наши данные согласуются с результатами исследования J. Membrilla и соавт. [14], оценивавших особенности течения мигрени при COVID-19. У большинства пациентов (у 84,9%) головная боль при коронавирусной инфекции явно отличалась от предыдущих эпизодов. Больные с мигренью в анамнезе имели более длительную и интенсивную головную боль при COVID-19 по сравнению с пациентами с отсутствием головной боли и немигренозыми болями до инфекции. Мигренозный статус развился у 8,0% пациентов.
Формирование таких особенностей течения цефалгии, ассоциированной с коронавирусной инфекцией, по-видимому, обусловлено патогенетическими особенностями нейроиммунного взаимодействия. Одним из возможных механизмов ухудшения течения мигрени является психологический дисстресс, неизбежно сопровождающий пандемию. Согласно исследованию M. Ma и соавт., у больных мигренью без инфицирования COVID-19 в период пандемии коронавирусной инфекции (за 2020 г.) в сравнении с контрольной группой без мигрени выявлены более высокие показатели уровня стресса. Кроме того, наибольшие показатели уровня стресса наблюдались у больных с высокой частотой атак мигрени [17].
Кроме того, согласно накопленным данным, воспаление играет важную роль в механизмах хронификации мигрени по причине нейрогенного нейровоспаления [18]. Нейровоспалительные реакции опосредуются провоспалительными цитокинами, хемокинами, активными формами кислорода, что приводит к повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, инфильтрации лейкоцитами, активации глиальных клеток с последующим интратекальным синтезом медиаторов воспаления [19]. Продолженная стимуляция C-волокон тройничного нерва и последующая активация волокон Aδ и SGC, опосредованная выбросом различных нейропептидов, включая кальцитонин-родственный пептид, приводят к нейрогенному нейровоспалению в сосудистой системе тройничного нерва [18]. Обнаружено, что увеличение частоты мигрени, приводящее к хронической мигрени, ассоциировано с повышенной экспрессией цитокинов через активацию протеинкиназ в нейронах и глиальных клетках тригеминоваскулярной системы [18]. На основании имеющихся данных в качестве ведущих церебральных мишеней для действия медиаторов воспаления рассматриваются гипоталамические ядра, миндалина, околоводопроводное серое вещество [7]. Таким образом, провоспалительные цитокины способны вызывать выраженную нейрохимическую периферическую, а затем и центральную сенситизацию, усиливающую ответ на последующие раздражители [18].
Выводы
1. ГБ характерна для коронавирусной инфекции с легким течением, она является, по самооценке пациентов, самым неприятным симптомом COVID-19 у 15% респондентов.
2. Выявлена ассоциация между развитием головной боли с первых суток дебюта COVID-19 и ее высокой последующей частотой у больных с отсутствием мигрени в анамнезе.
3. У четверти респондентов с мигренью в анамнезе после перенесенной инфекции COVID-19 наблюдалось утяжеление течения первичной цефалгии с усилением, учащением и плохим купированием мигренозных атак.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.