Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) стала огромной мировой проблемой, затронувшей все сферы человеческой жизни, привела к колоссальным социальным, экономическим и человеческим трагедиям. Патогенетическими звеньями тяжелого течения COVID-19 являются гипериммунная реакция в ответ на вирусную инвазию, эндотелиальная дисфункция и гиперкоагуляционный синдром, которые приводят к тяжелым нарушениям гомеостаза, распространенному микрососудистому тромбозу, дыхательной недостаточности и тяжелой полиорганной дисфункции [1—4]. В зоне риска по возникновению тяжелого течения заболевания, а также формированию пневмофиброза находятся пациенты, имеющие сопутствующую патологию [1, 2, 5]. При тяжелом и длительном течении COVID-19 образуется соединительная ткань, что приводит к разрушению специализированных морфофункциональных элементов паренхимы легких. В бронхолегочной и сосудистой системах возникают нарушения крово- и лимфообращения, что способствует развитию гипоксии и ишемии органа [8, 9]. Кроме того, может иметь место иммунокомплексный ответ, связанный с отложением в сосудистых стенках внутренних органов иммунных депозитов, с активацией системы комплемента, вызывающих аутоиммунное воспаление. Эти последствия утяжеляют имеющуюся патологию в легких, в частности амилоидоз, при котором происходит отложение в органах фибриллярных структур, состоящих из легких цепей иммуноглобулинов (Ig). AL-амилоидоз не относится к редкой патологии, зачастую протекает благоприятно на фоне проводимой терапии [6, 7]. В связи с этим описание патоморфологических изменений в органах у пациентки с идиопатическим амилоидозом, после инфицирования SARS-CoV-2, несомненно, представляет интерес для специалистов широкого профиля.

Цель исследования — охарактеризовать клинические особенности и данные патологоанатомического анализа пациентки с идиопатическим AL-амилоидозом.

Материал и методы

Была проанализирована полученная сопроводительная медицинская документация пациентки (амбулаторная карта пациента, история болезни), выполнен клинико-морфологический анализ (описание макро- и микропрепаратов), применен вирусологический метод исследования секционного материала. Проведено иммуногистохимическое типирование с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. Все биоптаты были фиксированы в 10% растворе нейтрального формалина и залиты в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Амилоидные отложения идентифицировали при исследовании срезов, окрашенных конго красным.

Результаты

Больная Г.С., 57 лет, находилась в течение 2 дней на стационарном лечении в инфекционном отделении.

Пациентка поступила с жалобами на повышение температуры тела до 37,8 °C, сопровождающееся ознобом, потливостью, сухим кашлем, одышкой.

Из анамнеза известно, что 1 мес назад у женщины впервые появились жалобы на пиретическую температуру, кашель. Был выставлен диагноз: двусторонняя пневмония с поражением 56% паренхимы легких, с зонами уплотнения по типу «матового стекла», анализ на COVID-19 был положительный, больная лечилась в инфекционном отделении, была выписана с положительной динамикой для лечения в амбулаторных условиях. Однако вышеперечисленные жалобы сохранялись, в амбулаторных условиях женщина принимала отхаркивающие средства и в связи с отрицательной динамикой была вновь госпитализирована на стационарное лечение.

В связи с тем, что женщина состояла на диспансерном учете по поводу AL-амилоидоза (белок-предшественник подтвержден при жизни), ей была проведена иммунофлюоресценция биоптатов почек. Вследствие доказанного амилоидоза почек было выполнено окрашивание биоптатов легочной ткани, надпочечников конго красным, что позволило подтвердить амилоидоз в этих органах (взятие биоптатов основывалось на данных ультразвукового исследования). Было проведено лечение циклофосфамидом, состояние оставалось относительно стабильным. Со слов пациентки известно, что наследственными заболеваниями, ревматоидным артритом, туберкулезом она не страдала, очагов гнойной инфекции не имела. Для исключения миеломной болезни больной была выполнена рентгенография черепа и костей таза — патологии не выявлено.

Данные объективного осмотра

Со стороны бронхолегочной системы: в легких дыхание ослабленное, везикулярное дыхание с жестким оттенком, резко ослабленное ниже угла лопатки с обеих сторон, укорочение перкуторного звука, мелкопузырчатые хрипы. Частота дыхательных движений 32—36 в минуту.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ослаблен I тон сердца, выслушивается систолический шум на верхушке, ритм правильный с частотой сердечных сокращений 98 уд/мин, 1—2 экстрасистолы в минуту. Артериальное давление 130/80 мм рт.ст.

Со стороны пищеварительной системы: язык обложен белым налетом. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень выступает на 1,5 см от края реберной дуги, безболезненная, край печени несколько уплотненный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отмечаются отеки голеней и стоп.

Инструментальные методы исследования

Компьютерная томография (КТ) легких: признаки организующейся пневмонии, пневмосклероза, двустороннего гидроторакса.

Электрокардиография: выявлен синусовый ритм. Нормальное положение электрической оси сердца. Атриовентрикулярная блокада I степени. Одиночная, парная желудочковая экстрасистолия. Определяются признаки гипертрофии левых отделов сердца. Снижен вольтаж комплекса QRS в стандартных отведениях.

Эхокардиография: установлены снижение сократимости правого, левого желудочков и их гипертрофия, нарушение диастолической функции по рестриктивному типу, расширение полостей предсердий. Выявлены патологические потоки в полостях сердца, определена легочная гипертензия. Миокард левого желудочка имеет повышенную эхогенность с более яркими включениями.

Лабораторные данные

Результаты вирусологического исследования мазка из зева и носа: РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружено. Определение антител класса G (JgG) и M (JgM) к коронавирусу (SARS-CoV-2): JgG положительно, коэффициент позитивности (КП) — 15,9; JgM положительно, КП — 7,8).

По данным анализа крови: признаки прогрессирующего воспаления (лейкоцитоз — 36,2∙10⁹/л, сегментоядерные нейтрофилы — 86,6%), выявлено повышение уровня C-реактивного белка (до 85 мг/л) и ферритина; содержание пресепсина соответствует среднему риску развития системного воспаления (477 пг/мл); определена склонность к тромбозу (повышение показателей D-димера до 440 нг/мл).

Отмечены гипоперфузия с появлением в анализах кислотно-основного состояния — метаболического (6 ммоль/л) лактатацидоза (pH — 7,20, ВЕ — 16 ммоль/л); прогрессирование дыхательной недостаточности — снижение уровня SpO₂ до 38% при дыхании атмосферным воздухом, появление тахипноэ до 37/мин.

Биохимическое исследование крови: гипоальбуминемия, повышение уровня креатинина до 102 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации по формуле CKDEPI — 50 мл/мин/1,73 м².

При обследовании у пациентки был выявлялся нефротический синдром — протеинурия 3 г/л, мочевой осадок скудный, гиподиспротеинемия, гиперлипидемия (общий белок сыворотки крови 39 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 7—30—15—19% соответственно α₁—α₂—β—γ, холестерин 17,8 ммоль/л, β-липопротеиды 250 ЕД), при анализе мочи на белок Бенс-Джонса — реакция отрицательная, суточная экскреция 17-KC не снижена.

На фоне проводимого комплексного лечения (согласно клиническим рекомендациям) антибактериальными, гормональными, противовирусными, отхаркивающими препаратами, профилактики тромбоэмболии легочной артерии, применения оксигенации состояние пациентки прогрессивно ухудшалось, нарастали явления сердечно-легочной недостаточности. Была констатирована биологическая смерть.

Клинический диагноз

Диагноз основной: Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован, крайне тяжелой степени.

Сочетанное заболевание: Идиопатический амилоидоз с поражением легких и сердца с проявлениями сердечно-легочной недостаточности III степени, почек, надпочечников.

Осложнения основного заболевания: Двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония (поражение до 56%). Пневмосклероз. Дыхательная недостаточность 2-й степени. Реанимационные мероприятия.

Сопутствующий диагноз: Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения. Функциональный класс III. Одиночная, парная желудочковая экстрасистолия по данным ЭКГ. Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая, риск 4.

В связи с констатацией смерти была направлена на патологоанатомическое исследование.

Данные патологоанатомическое исследования

Верхние дыхательные пути проходимы, слизистые оболочки трахеи, бронхов отечные, розовые, с мелкими точечными кровоизлияниями. В просвете трахеи и бронхов определяется небольшое количество красноватой пенистой жидкости с примесью слизи. Выраженный перибронхиальный склероз с очаговыми лимфоцитарными инфильтратами. Бронхиолы расширены, в просветах выявлен десквамированный эпителий.

Макроскопические изменения в легких: неравномерное их уплотнение с двух сторон, тяжелые и безвоздушные. Гистологически: диапедезные кровоизлияния, некрозы и десквамация альвеолярного эпителия, по контурам альвеолярных ходов, альвеол — гиалиновые мембраны. В альвеолах среди фрагментированных гиалиновых мембран наблюдаются диффузные клеточные инфильтраты, состоящие из легочных макрофагов, полиморфно-ядерных лейкоцитов. Выявлены спадение стенок капилляров, деструкция эндотелия, просветы некоторых сосудов сужены за счет склероза интимы. Во многих участках гистоархитектоника легочной паренхимы резко нарушена, определяется соединительная ткань в альвеолярных ходах, в просветах альвеол. Межальвеолярные перегородки утолщены за счет разрастания соединительной ткани, вследствие пролиферации септальных фибробластов (рис. 1 на цв. вклейке). В просветах альвеол — отечная жидкость. Визуализированы участки легочного амилоидоза, которые характеризовались отложением амилоида в межальвеолярных перегородках и внутриальвеолярно, вокруг капилляров, ветвей легочной артерии (рис. 2, 3 на цв. вклейке).

Рис. 1. Микроскопическая картина легочной паренхимы с участками соединительной ткани, клеточной инфильтрацией и утолщенными межальвеолярными перегородками.

Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.

Рис. 2. Микроскопическая картина легочной ткани с отложениями эозинофильных амилоидных масс в утолщенных межальвеолярных перегородках.

Окраска конго красным, ув. 400.

Рис. 3. Микроскопическая картина отложений амилоида в стенках сосудов, расположенных в легочной паренхиме (а, б).

Окраска конго красным, ув. 900.

Головной мозг дряблый, с выраженными признаками отека. Мягкая мозговая оболочка прозрачная, отечная. Артерии основания мозга резались с хрустом, стенки артерий уплотнены, пристеночно на интиме выявлены атеросклеротические бляшки (стеноз 50—75%). Определены участки с «губчатой» структурой головного мозга в левой височной доле. Гистологически: очаговые скопления глиальных клеток локализованы периваскулярно и в ткани головного мозга. Нейроны с дистрофическими изменениями (кариопикноз, кариолизис, симптом «обрубленных» отростков). Выявлены скопления базофильных шаров периваскулярно в субэпендимальной зоне. Обнаружен фрагмент сосудистого сплетения с очаговым обызвествлением, неравномерно полнокровными сосудами. Мягкая мозговая оболочка с явлениями отека и полнокровными сосудами.

Установлена гипертрофия миокарда левого желудочка. Макроскопически: сердце размером 12×10×7 см, массой 360,0 г. Миокард дряблый, на разрезах красно-коричневый, с серо-белесоватыми периваскулярными прожилками, на передней стенке признаки постинфарктного кардиосклероза. Толщина миокарда правого желудочка сердца — 0,4 см, левого — 1,9 см. Гистологически: ветви левой коронарной артерии сердца расширены, полнокровны. Выявлены очаговая гипертрофия, фрагментация мышечных волокон, атрофия сократительных кардиомиоцитов и большое количество сосудов с эритроцитарными сладжами и стазами. Отмечен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (60% левой коронарной артерии, до 50% передней межжелудочковой артерии, до 50% огибающей артерии, до 40% правой коронарной артерии). Установлено амилоидное поражение миокарда. Гистологически: по всем полям зрения отмечена дезорганизация строения миокарда за счет диффузно-очаговых интерстициальных фибриллярных отложений аморфных эоинофильных масс, между которыми визуализируются замурованные группы дистрофически измененных, местами фрагментированных, кардиомиоцитов.

В надпочечниках: слоистое строение плохо прослеживается за счет отложений эозинофильных масс между клетками, окрашенных конго красным (рис. 4 на цв. вклейке). В почках: увеличенные клубочки округлой формы за счет утолщения капиллярных петель, гомогенного эозинофильного цвета. Капиллярные петли клубочков неравномерно полнокровные. В межуточном веществе коркового слоя — очаговые лимфоцитарные инфильтраты. Межуточное вещество мозгового слоя — с явлениями отека, неравномерно полнокровными сосудами. В большинстве эпителия проксимальных и дистальных канальцев коркового вещества с признаками гиалиново-капельной дистрофии выявлены очаговый гломерулосклероз, артериолосклероз. Определена положительная окраска конго красным в капиллярных петлях клубочков, базальных мембранах отдельных канальцев коркового слоя, в стенках артериальных сосудов (рис. 5 на цв. вклейке). Отдельные почечные клубочки полностью замещены амилоидом.

Рис. 4. Микроскопическая картина амилоидоза надпочечников.

Слоистое строение надпочечников плохо прослеживается за счет отложения большого количества эозинофильных масс. Окраска конго красным, ув. 400.

Рис. 5. Микроскопическая картина амилоидоза почек.

Клубочек увеличен в размерах за счет отложения амилоидных масс. В межуточном веществе определяются очаговые лимфоцитарные инфильтраты. Окраска конго красным, ув. 400.

С целью идентификации белка-предшественника амилоидного поражения применялись иммуногистохимические методы с антителами к κ, λ, амилоидным массам, преамилоиду, преальбумину, P-компоненту. Наблюдающиеся экспрессия P-компонента и дисбаланс между κ и λ (1:9) подтвердили плазмоклеточную дискразию. Отсутствие симптомов миеломного поражения, заболевания Вальденстрема и других B-клеточных неоплазм позволило идентифицировать первичное амилоидное поражение внутренних органов.

При вирусологическом исследовании секционного материала: в легких обнаружена РНК SARS-CoV-2; в головном мозге, селезенке, печени РНК SARS-CoV-2 не обнаружена.

Окончательный патологоанатомический диагноз

Основные заболевания (сочетанные заболевания): 1. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (результат вирусологического исследования секционного материала — РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена в кусочках легких). Двусторонняя тотальная вирусная пневмония с участками пневмосклероза. 2 (сочетанное). Идиопатический AL-амилоидоз с поражением легких, сердца, надпочечников, почек.

Осложнения основного заболевания: Острая респираторная недостаточность. Отек легких. Отек головного мозга. Двусторонний очаговый некронефроз.

Сопутствующие заболевания: Хроническая ишемическая болезнь сердца: стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (60% левой коронарной артерии, до 50% передней межжелудочковой артерии, до 50% огибающей артерии, до 40% правой коронарной артерии), периваскулярный кардиосклероз. Гипертоническая болезнь: концентрическая гипертрофия миокарда (масса сердца 360,0 г, толщина стенки левого желудочка 1,9 см, правого 0,4 см), очаговый гломерулосклероз. Хроническая ишемия головного мозга (атеросклеротического, гипертонического генеза), прогрессирование.

Обсуждение

В представленном случае у пациентки была диагностирована пневмония с диффузными клеточными инфильтратами в сочетании с изменениями со стороны альвеолярного аппарата, участками соединительной ткани и амилоидными отложениями не только в легочной ткани, но и в кардиомиоцитах. Это привело к нарушению вентиляции легких, крово- и лимфообращению, нарастанию гипоксии и способствовало развитию сердечно-легочной недостаточности. В почках амилоидная нефропатия манифестировала протеинурией, возрастал уровень креатинина, уменьшалась скорость клубочковой фильтрации. Исходя из данных анамнеза жизни известно, что наследственными заболеваниями, ревматоидным артритом, туберкулезом пациентка не страдала, очагов гнойной инфекции не имела. Поскольку никаких данных о наличии вторичного амилоидоза у пациентки не было, очевидно, что амилоидоз имел идиопатический характер, а по данным секционного исследования — генерализованный. Кроме того, из сопутствующих заболеваний следует отметить ишемическую болезнь сердца, хроническую ишемию головного мозга и артериальную гипертензию с развитием системного атеросклероза сосудов, при котором развился субинтимальный фиброз с гиалиновой дегенерацией и хронической гипоксией. Сформированный порочный круг «легкие—сердце—головной мозг—почки» привел к возникновению отека легких, головного мозга, гипоксии и критическому нарушению функции органов.

Таким образом, следует отметить, что течение коронавирусной инфекции в сочетании с амилоидозом имеет ряд особенностей. В частности, в легочной паренхиме были вывялены не только фаза диффузного альвеолярного повреждения, гиалиновые мембраны по контурам альвеол, но и формирование пневмосклероза. Не определялось четкой градации этих фаз в отличие от классического течения пневмонии при COVID-19. Среди эозинофильных глыбчатых масс наблюдалось большое количество сосудов с эритроцитарными сладжами, стазами, лимфоцитарными инфильтратами, а также участки склероза, что указывало на длительную виремию и длительное вирусное повреждение эндотелиоцитов. Вероятно, такая картина была связана с сопутствующим аутовоспалительным механизмом при амилоидозе, усугубляющем течение COVID-19.

Наличие идиопатического амилоидоза определило, вероятно, неблагоприятный прогноз: поражение легких и сердца с развитием прогрессирующей сердечно-респираторной недостаточности и почек с формированием некронефроза привели к летальному исходу болезни.

Заключение

В условиях пандемии COVID-19 пациенты с имеющейся сопутствующей патологией в виде идиопатического амилоидоза с ишемической болезнью сердца, хронической ишемией головного мозга, артериальной гипертензией, очевидно, представляют особую группу риска развития тяжелого течения заболевания с высоким показателем смертности. Следует отметить, что больные с тремя и более сопутствующими заболеваниями, вероятно, имеют более высокий риск смерти по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.