Появление, регистрация, внедрение в клиническую практику и, в итоге, реальная востребованность на рынке любого лекарственного средства — до сих пор большое событие, несмотря на то что выбор исходно нередко весьма велик. Однако, казалось бы, незыблемое место одного препарата рано или поздно занимает другой, более эффективный, с лучшим профилем безопасности, более выгодный по результатам медико-экономического анализа.
Это относится и к наиболее часто применяемому классу лекарственных препаратов для лечения боли и воспаления, — НПВП. И в мире в целом, и в нашей стране их количество давно исчисляется десятками, а торговых наименований — сотнями и тысячами. Тем не менее некоторые из них применяются все реже и реже и исчезают из пула наиболее широко используемых препаратов (например, пироксикам, индометацин, реопирин, метамизол натрия и др.), другие, напротив, стойко удерживают лидирующие позиции и в некоторых случаях являются незаменимыми.
Так, если анализировать фармацевтический рынок России, рассматривая ТОП-20 брендов лекарственных препаратов по стоимостному объему продаж, то в их числе будет всего несколько НПВП, занимающих ведущие места, и среди них непременно присутствует нимесулид, сосуществующий с другими НПВП на протяжении уже почти 40 лет, в частности препарат Найз (Dr. Reddy's Laboratories)1. На его успехе не отражается и конкуренция с более чем двумя десятками НПВП. Нимесулид применяется для лечения острой боли, то есть коротким курсом, и имеет низкую стоимость. Количество брендовых наименований нимесулида, зарегистрированных в Российской Федерации, исчисляется десятками.
Среди преимуществ препарата, выделяющих его в ряду других НПВП, — максимально быстрое наступление аналгетического эффекта, обусловленное возможностью достижения значимой для купирования боли концентрации препарата в крови уже через 30 мин, при этом он начинает действовать еще раньше — всего через 15 мин после приема[1, 2].
Наиболее актуальна проблема острой боли в ревматологии, например при курировании приступа артрита при подагре, когда боль в пораженных суставах возникает внезапно, как правило, нестерпимо сильная, она достигает максимальной интенсивности в течение очень короткого времени, и результат во многом зависит от того, насколько скоро удается назначить адекватную терапию[3]. В исследовании Ф.М. Кудаева и соавт. сравнивали скорость наступления аналитического и противовоспалительного эффектов таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при остром подагрическом артрите[4]. Пациенты по результатам рандомизации получали либо Найз по 100 мг 2 р/сут, либо другой таблетированный нимесулид по той же схеме, либо диклофенак натрия по 75 мг 2 р/сут на протяжении 7 дней. К концу курса терапии приступ артрита был полностью купирован у 75% принимавших Найз, у 43% — другой нимесулид и лишь у 13% — диклофенак.
Но не мене важно, что интенсвивность боли, оцененная по ВАШ, была минимальной при приеме именно Найза, причем лучший, чем у других средств, аналгетический эффект препарата сохранялся на протяжении всего периода исследования.
Столь явные различия имеют несколько причин, среди которых — быстрое и не зависящее от приема пищи всасывание препарата в ЖКТ, почти полное связывание с альбумином крови, достижение максимальной концентрации в синовиальной жидкости столь же быстрое, как в крови, более того, большая концентрация достигается при низком рН среды, что характерно для очага воспаления[5, 6].
У препарата есть практически «эксклюзивные» манизмы действия, не связанные с ингибированием циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2): снижение образования и активности ЦОГ-2, а также продукции провоспалительных белков, медиаторов воспаления и ферментов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, урокиназы, субстанции P, лизозимов, β-глюкуронидазы), супероксидных анионов при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов за счет ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа; ингибирование агрегации и миграции нейтрофиллов; уменьшение высвобождения тучными клетками и базофилами гистамина, активация глюкокортикоидных рецепторов. Все это объясняет лучшие эффекты препарата, чем у других НПВП, по данным ряда исследований[7–9].
Наконец, если говорить непосредственно о препарате Найз, то быстрота развития аналгетического эффекта связана также с ускоренным распадом таблетки (дезинтеграцией), обусловленным присутствием в составе оптимальной комбинации дезинтегрантов[10].
Интересны данные двух небольших исследований, основанных на анализе самостоятельного выбора пациентами лекарственного препарата (самолечения). В первом случае анкетирован 201 взрослый житель Непала, из них 38,2% за последние полгода самостоятельно принимали лекарственные средства. Из 11 препаратов или их комбинаций нимесулид уступал только парацетамолу[11]. Сложно предположить, что выбор был интуитивным, скорее он основан на личном опыте, что подтверждают данные другой работы, в рамках которой было проведено анкетирование более 400 больных подагрой с целью определения частоты использования ими отдельных препаратов для купирования приступа артрита[12]. В качестве альтернативы ранее принимаемым средствам, среди которых первую позицию занимал диклофенак (59%), им предложили использовать нимесулид (исходно его применяли при лечении артрита лишь 17% пациентов). Через какое-то время был проведен повторный опрос, по результатам которого оказалось, что выбор в пользу нимесулида сделали 73% больных, тогда как доля принимавших диклофенак сократилась до 9%.
Если говорить назначении НПВП в целом, независимо от выбора конкретного препарата в конкретной клинической ситуации, то использование их при различных заболеваниях и состояниях основано на комплексном эффекте (аналгетическом, противовоспалительном и жаропонижающем). Механизмы реализации указанных эффектов, а также нежелательных явлений, свойственных НПВП, довольно хорошо изучены, поэтому показания и противопоказания к их применению не претерпевают сколь либо значимых изменений и оговорены в национальных рекомендациях, объединяющих врачей разных специальностей[13].
В связи с этим любые данные о новых перспективах использования НПВП вне означенных рамок представляются крайне интересными и важными, особенно об их назначении при COVID-19, проявления которого включают гипертермию, боль различной локализации (миалгиии, артралгии, краниалгии), системное воспаление; и симптоматическое лечение, особенно при легком течении инфекции, может быть основным. Подход к использованию НПВП при лечении COVID-19 основан сейчас на анализе рутинного их назначения. На показатели смертности прием НПВП влияния не оказывает[14, 15]. Согласно сообщению ВОЗ, прием НПВП не влияет негативно на выживаемость, качество жизни и вероятность развития тяжелых нежелательных явлений у больных COVID-192.
Иными словами, назначение НПВП у таких больных особо не регламентируется. С другой стороны, проводится огромное количество исследований, направленных на поиск простых, эффективных и безопасных средств терапии данной инфекции, способных снизить не только выраженность симптомов, но и риск развития осложнений и улучшить прогноз заболевания.
Известно, что ключевую роль в доступе вируса SARS-CoV-2 в клетку, дабы окончательно реализовать повреждающее его действие, играет клеточный рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), относящийся к ренин-ангиотензин-альдостероновой системе[16]. ACE2 экспрессируется на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клетках сосудов, гладкомышечных органных клетках, а взаимодействие SARS-CoV-2 с ACE2 приводит к накоплению ангиотензина II, брадикинина, способствуя развитию острого респираторного дистресс-синдрома, отека легких и миокардита.
Связывание S-белка (обычно S-гликопротеина) c рецептором ACE2 происходит на участке, который называется «мотив связывания с рецептором» (receptor binding motif). Связывание области S1 с рецептором вызывает конформационные изменения в S-белке, активизируя область S2, непосредственно отвечающую за проникновение вируса в клетку. Особенности SARS-Cov-2 сопряжены со значительными изменениями в структуре S1-субъединицы его S-белка, а консервативные остатки S2, управляющие процессом слияния вирусного капсида с клеточной мембраной, схожи у SARS-CoV и SARS-CoV-2[17–19], но отсутствуют у других коронавирусов[20, 21].
Указанные особенности, возможно, являются одной из причин высокой трансмиссивности SARS-CoV-2 и сложных иммунных процессов, отягощающих течение инфекции. Эти сведения могут быть полезны при поиске перспективных методов терапии COVID-19.
C. Cava и соавт. проанализировали данные РНК-секвенирования нормальных тканей легких человека из Атласа генома рака аденокарциномы легких (проект TCGA-LUAD) и провели корреляционный анализ между ACE2 и другими генами из TCGA-LUAD, чтобы сформировать сеть всех возможных ACE2-интеракторов[22]. После того как была создана сеть белок-белкового взаимодействия, содержащая гены, коэкспрессируемые с ACE2, в нее интегрировали данные о взаимодействии с белками лекарственных препаратов, чтобы проверить, есть ли достаточное представительство генов-мишеней для отдельных лекарственных средств. Из 7338 лекарственных средств авторы определили 36 потенциальных препаратов для будущих стратегий лечения, из них выделив 5: нимесулид, флутиказона пропионат, тиабендазол, фотофрин и диданозин. Удивительно, но среди потенциально активных в отношении SARS-CoV-2 лишь последний являлся противовирусным препаратом, применяющимся для лечения ВИЧ, а остальные, за исключением нимесулида и флутиказона, широко не используются и весьма токсичны.
Помимо представленных данных in silico[22], возможный механизм реализации протвивовирусного действия нимесулида рассмотрен в работе M. Scalise и C. Indiveri[23]. Недавно полученная трехмерная структура ACE2 демонстрирует его физическое взаимодействие с переносчиком плазматической мембраны, участвующим в доставке аминокислот в клетки, B0AT1 (SLC6A19). Рецептор, на который нацелен SARS-CoV-2, представляет собой суперкомплекс, образованный димером ACE2-B0AT1, в котором ACE2 связывает вирусный белок, а B0AT1 стабилизирует гетеродимер.
В целом полученные данные предполагают, что, даже если B0AT1 не взаимодействует напрямую с вирусом, он может играть роль в его интернализации, стабилизируя и/или участвуя в конформационных изменениях рецептора[24]. Следовательно, можно полагать, что рецепторный комплекс ACE2-B0AT1 является многообещающей мишенью для лечения COVID-19.
Ранее обнаружено высокоаффинное взаимодействие нимесулида с крысиной изоформой транспортера B0AT1, которая практически идентична человеческой, при этом нимесулид связывался с B0AT1 и полностью блокировал его транспортную функцию[25].
В опыте на животных показано, что нимесулид уменьшал выраженность гистологического повреждения поджелудочной железы при тяжелом остром панкреатите и опосредованном им отеке легких[26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мнение, что нимесулид должен быть включен в пул лекарственных препаратов, изучаемых при лечении COVID-19, представляется разумным. Хотя не ясно, состоятся ли такие исследования и каков будет их конечный результат, выбор нимесулида в качестве одного из основных средств для лечения боли и воспаления как врачами, так и пациентами не случаен, полностью осознан и обоснован.
Поступила: 13.04.2022
Принята к публикации: 26.04.2022
________
1 Фармацевтический рынок России. URL: https://dsm.ru/upload/iblock/230/2308aa3aa7c8cea7d7756149eb74c87d.pdf (дата обращения —15.02.2022).
2 WHO. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19. URL: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(... (дата обращения — 15.02.2022).