Interrelaţia dintre infecţia cu SARS-CoV-2 şi glanda tiroidă

Introducere

Glanda tiroidă este un organ major în menţinerea multor funcţii pe termen lung, în special a sistemului cardiovascular, a celui respirator şi a proceselor catabolice. Pe măsură ce pandemia se declanşa, s-au estimat mai multe ipoteze că SARS‑CoV-2 exercită o acţiune asupra majorităţii organelor şi sistemelor, inclusiv perturbă activitatea sistemului endocrin, cu efecte mai îndelungate, în special în ţările cu o prevalenţă semnificativă a bolilor endocrine⁽¹⁰⁾.

Glanda tiroidă şi infecţia virală sunt implicate în interacţiuni complexe prin intermediul hormonilor şi moleculelor de semnalizare imunomodulatoare, interacţiuni stabilite în condiţii fiziologice şi patologice. Virusurile, prin procesele inflamatorii şi imune, se consideră factori majori responsabili de afectarea funcţiei glandei tiroide. Hormonii tiroidieni modulează răspunsurile imune înnăscute şi adaptative atât prin mecanisme genomice, cât şi prin mecanisme nongenomice. Concentraţiile lor fiziologice stimulează producerea şi eliberarea de citokine, componente ale „furtunii de citokine”, în infecţiile virale sistemice. Hormonii tiroidieni sunt capabili să potenţeze acţiunea antivirală a IFN-γ. S-a constatat că unele căi ale răspunsurilor imune la infecţia cu virusuri (citokine, hiperactivarea răspunsurilor celulelor Th1) sunt observate în tulburările tiroidiene. Tiroxina poate activa trombocitele umane care ar putea susţine coagularea patologică întâlnită în infecţiile virale. Infecţia virală poate fi ca un stimul care precipită sau accelerează dezvoltarea disfuncţiei tiroidiene, poate cauza tiroidită subacută sau agrava starea pacienţilor cu hipertiroidism decompensat⁽¹⁴⁾.

Coronavirusurile, inclusiv SARS-CoV-2, pot afecta glandele endocrine şi vascularizaţia intensă a acestora, afectând funcţia sistemului endocrin, iar hormonii pot modula susceptibilitatea pacientului la infecţia cu SARS-CoV-2. Afectarea sistemului endocrin la pacienţii cu COVID-19 poate avea loc atât în faza acută, cât şi în cea de recuperare, iar examinarea statusului glandelor endocrine presupune identificarea complicaţiilor endocrine precoce şi tardive care pot fi importante pentru prognosticul şi bunăstarea pacientului după infecţia cu SARS-CoV-2^(7,8,11).

Mecanismul infecţiei cu SARS-CoV-2 necesită interacţiunea glicoproteinei S cu receptorul celulei umane enzima de conversie a angiotensinei 2 (ECA2) şi intervenţia serin proteazei transmembranare 2 (TMPRSS2), a catepsinei B (CTSB) şi L (CTSL), larg distribuite în organism, cu o expresie relevantă în ţesuturile endocrine (hipofiză, testicul, glanda tiroidă şi suprarenală). Concomitent, statusul hormonal determină influenţe relevante asupra proceselor metabolice şi imune, cu implicaţii în prognosticul infecţiei virale. Din aceste considerente, concomitent cu vârsta şi maladiile cardiovasculare, patologia endocrină (diabetul zaharat – DZ, sindromul Cushing, insuficienţa suprarenală preexistentă şi obezitatea) constituie un factor de risc pentru mortalitate, precum şi un determinant major al rezultatului COVID-19. Relaţia dintre COVID-19 şi sistemul endocrin a suscitat interesul endocrinologilor în această pandemie, în scopul de a sugera managementul optim pe termen scurt şi lung al pacienţilor endocrini în timpul şi după pandemia cu SARS-CoV-2^{(7,9,11,14,15)}.

S-a estimat că infecţia cu SARS-CoV-2 poate produce modificări ale glandei tiroide şi ale axei hipotalamus-hipofiză-tiroidă printr-un efect viral direct şi efect indirect, prin răspunsuri sistemice inflamatorii şi imune anormale (figura 1)⁽¹⁴⁾.

Analiza literaturii de specialitate referitoare la disfuncţia tiroidiană la pacienţii cu COVID-19 a demonstrat că glanda tiroidă şi axa hipotalamus-hipofiză-glanda tiroidă ar putea fi o ţintă pentru SARS-CoV-2. Tulburările tiroidiene s-ar putea manifesta biochimic sub formă de tirotoxicoză, hipotiroidism şi sindrom de boală nontiroidiană (figura 1)⁽¹⁴⁾.

Materiale şi metodă

S-au examinat articole în PubMed şi în literatura disponibilă, utilizând termenii de căutare „tiroidă şi COVID-19”, „SARS-CoV-2 şi tiroida”, „levotiroxina şi COVID-19”, „tiroida şi influenţa”, „tiroida şi receptor ECA”. Prin analiza literaturii de specialitate s-a urmărit elucidarea următoarele aspecte: care maladie sau disfuncţie tiroidiană poate fi de aşteptat la pacienţii cu COVID-19?; pacienţii cu patologia tiroidiană prezintă un risc mai mare de infecţie cu SARS-CoV-2?; ce consecinţe poate avea infecţia cu SARS-CoV-2 asupra glandei tiroide?; trebuie adaptat tratamentul la pacienţii cu afecţiunile tiroidiene când sunt infectaţi cu SARS-CoV-2?; care va fi impactul preparatelor hormonale şi antitiroidiene asupra evoluţiei maladiei COVID-19?; care pot fi interacţiunile preparatelor specifice patologiei tiroidiene cu medicamentele utilizate în tratamentul infecţiei SARS-CoV-2?

În urma analizei literaturii de specialitate, s-a estimat că infecţia cu SARS-CoV-2 poate avea efecte asupra glandei tiroide, ca urmare: a nivelului ridicat de expresie a receptorului ECA2 şi a serin proteazei transmembranare 2 în celulele tiroidiene; a răspunsurilor imune anormale şi furtunii citokinice asociate COVID-19, care pot induce inflamaţia glandei tiroide; a afectării axei hipotalamus-hipofiză-glandă tiroidă prin mecanisme directe şi indirecte⁽¹⁵⁾.

Nu există dovezi că pacienţii cu boală tiroidiană autoimună existentă, disfuncţie tiroidiană, noduli tiroidieni sau cancer sunt mai susceptibili la infecţia cu SARS-CoV-2 sau că riscă să dezvolte o formă mai severă de COVID-19. Pacienţii cu oftalmopatie tiroidiană sunt consideraţi extrem de vulnerabili şi foarte susceptibili de a li se agrava boala odată infectaţi cu SARS-CoV-2, ca urmare a tratamentului cu glucocorticoizi şi imunodepresive. S-a sugerat că aceşti pacienţi ar trebui să se autoizoleze timp de cel puţin 12 săptămâni. S-a raportat că şi conjunctivita este o afecţiune cauzată de COVID-19, iar SARS-CoV-2 mARN poate fi detectat în lacrimi. Din aceste considerente, pacienţii cu oftalmopatie şi COVID-19 pot avea un risc mai mare de transmitere a infecţiei⁽⁵⁾.

La pacienţii infectaţi cu SARS-CoV-1 sau SARS-CoV-2, expresia ECA2 determină în studiile patomorfologice efectuate un grad variabil de deteriorare a glandelor endocrine, prin leziuni directe ale celulelor cauzate de intrrea şi replicarea virală, vasculită, tromboză arterială şi venoasă, leziuni celulare hipoxice, răspuns imun consecvent şi furtuna de citokine. Aceste efecte patogenetice specifice COVID-19 pot afecta organele foarte vascularizate, inclusiv glandele endocrine. Cercetările patomorfologice la pacienţii cu COVID-19 nu au detectat prezenţa SARS-CoV-2 şi anomalii în foliculii tiroidieni, dar s-a constatat o infiltrare limfocitară interstiţială. Datele clinice, biochimice şi ecografice ale glandei tiroide au depistat unele modificări atât în perioada acută a infecţiei, cât şi în cea de recuperare, relevate prin: scăderea nivelului hormonului tirotrop (TSH) şi triiodotironinei (T3) sau triiodotironinei libere (T3L); reducerea nesemnificativă a TSH şi a tiroxinei libere (T4L) la internare; în timpul recuperării, niveluri de TSH şi T3L semnificativ mai mici la pacienţi decât la subiecţii sănătoşi; nivel scăzut de TSH şi T3L asociat cu T4L normal/crescut; tiroidită subacută în faza de recuperare^(5,11,12,14).

Studiul comparativ al unui grup de 50 de pacienţi cu SARS-CoV-2 cu bolnavi cu pneumonie non-COVID-19, fără patologie tiroidiană cunoscută, a demonstrat un grad mai semnificativ al nivelurilor de TSH şi T3 asociate cu severitatea infecţiei. După recuperare nu s-au găsit diferenţe semnificative în nivelurile de TSH, T3, T4, T3L şi T4L între grupurile cercetate. Un alt studiu, efectuat pe 274 de pacienţi cu SARS-CoV-2, a constatat că nivelurile de TSH şi T3L au fost semnificativ mai mici la pacienţii care au decedat decât la cei care s-au recuperat. La pacienţii decedaţi, mortalitatea s-a corelat cu severitatea modificărilor hormonilor tiroidieni. Reducerea nivelului TSH şi T3L la pacienţii cu COVID-19 poate fi atribuită sindromului bolii nontiroidiene sau sindromului bolii eutiroidiene, indus atât de hipoxemie, cât şi de tratamentul cu glucocorticoizi, constatat la internarea în spital şi în urma normalizării testelor funcţiei tiroidiene după externare^(8,11,16).

Un şir de studii au arătat o afectare directă a ţesutului tiroidian ca răspuns la infecţia cu SARS-CoV-2. Pacienţii prezentau dureri de gât cu iradiere în maxilar şi astenie concomitentă cu un nivel ridicat de T4L şi T3L, la un TSH nedetectabil. La ecografie s-au detectat zone hipoecogene difuze cu vascularizaţie scăzută. Aceste manifestări au sugerat o tiroidită subacută tipică şi care s-a constatat preponderent după rezolvarea simptomelor respiratorii şi negativitatea testului tamponului. Doar în unele cazuri s-a depistat o dezvoltare a tiroiditei subacute în contextul COVID-19^(9,11).

Într-un studiu care a inclus 287 de pacienţi cu COVID-19, la evaluarea retrospectivă a nivelului hormonilor tiroidieni şi al interleukinei-6 (IL-6), la majoritatea (74,6%) s-a constatat o stare de eutiroidism, la 20,2% – tirotoxicoză, iar la 5,2% – hipotiroidism. Analiza a relevat că hiperfuncţia glandei tiroide a fost determinată de niveluri mai mari ale IL-6. S-a estimat că diferite mecanisme pot explica aceste constatări: expresia ridicată a ECA2 şi TMPRSS2 în tiroidă poate facilita atacul şi citoliza COVID-19, prin declanşarea procesului inflamator autonom la subiecţii predispuşi, care progresează după rezolvarea COVID-19; activarea sistemică imună ca răspuns la infecţia cu SARS-CoV-2 poate provoca leziuni tiroidiene, cu tirotoxicoză^(9,11,14).

La pacienţii cu COVID-19 s-a constatat sindromul eutiroidian patologic (SEP), caracterizat printr-un nivel scăzut în ser al T3 şi/sau T4 fără o secreţie crescută a TSH, care poate fi cauzat de acţiunea directă a infecţiei cu SARS-CoV-2 asupra celulelor tiroidiene. S-a demonstrat că ECA2, un receptor important în patogeneza COVID-19, este exprimată în ţesuturile tiroidiene, care face glanda tiroidă o ţintă pentru SARS-CoV-2. Furtuna citokinică la pacienţii cu COVID-19, în special în cazurile severe, determină inflamaţii sistemice marcante şi disfuncţii poliorganice. S-au constatat răspunsuri inflamatorii mai puternice la pacienţii cu SEP cu niveluri mai mari de proteină C-reactivă (PCR), procalcitonină şi cu viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) crescută. Citokinele, la rândul lor, sunt moleculele-cheie implicate în coordonarea răspunsurilor hormonale, imune şi inflamatorii în situaţii de stres. La pacienţii internaţi la secţia de terapie intensivă s-au determinat concentraţii serice mai mici de T4, T4L, T3, T3L şi TSH, pe fondul unor niveluri crescute ale citokinelor inflamatorii (IL-1β,TNF-α), responsabile de suprimarea activităţii TSH şi a 5’-deiodinazelor. Pacienţii cu SEP erau mai predispuşi să prezinte febră, comparativ cu pacienţii care nu aveau SEP. Infecţia cu SARS-CoV-2 care cauzează hipertermie poate duce la reducerea reglării activităţii 5’-deiodinazelor, cu scăderea nivelului T3. COVID-19 determină un echilibru azotat negativ şi un consum de proteine care poate duce şi la scăderea nivelului seric al proteinelor de transport al hormonilor tiroidieni, inhibând transportul T4 în ţesuturile producătoare de T3. Concomitent, nu pot fi evitate efectele medicamentelor utilizate în tratamentul COVID-19 asupra funcţiei glandei tiroide. Glucocorticoizii şi dopamina pot inhiba secreţia de TSH de către hipofiză şi aportul de T4 către ţesuturile periferice. Utilizarea amiodaronei şi beta-adrenoblocantelor poate suprima activitatea deiodinazei şi reduce producţia şi nivelul de T3. Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt capabile să crească în mod tranzitoriu nivelurile hormonilor tiroidieni liberi prin concurenţa legării acestora de proteinele de transport plasmatic. S-a concluzionat că SEP este un factor de risc independent pentru ­severitatea COVID-19, iar pacienţii cu SEP au avut răspunsuri inflamatorii mai puternice, cu niveluri mai ridicate de PCR, procalcitonină şi VSH^(6,10,16).

Răspunsul imun în infecţia cu SARS-CoV-2 a evidenţiat un rol relevant al celulelor T CD4⁺ şi CD8⁺ prin vizarea diferitelor ţinte ale virusului. Creşterea T-helper 17 (Th17) şi un raport mai mic T-reglator/Th-17 legat de majorarea nivelului interleukinei 6 (IL-6) pot contribui la o eliberare exagerată de citokine, observată frecvent la pacienţii cu o formă severă a bolii. Citokinele şi chemokinele (IL-1 beta, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17, IL-22, TNF‑alfa, IFN‑gama, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite, proteina indusă de IFN-gama 10, proteina chimiotratantă monocitară 1) au un rol important în patogeneza COVID-19, iar dezechilibrul sistemului imunitar la pacienţii cu boli autoimune ale tiroidei ar putea determina o evoluţie clinică mai gravă a COVID-19. Concomitent, SARS-CoV-2 poate deregla imunotoleranţa la pacienţii predispuşi, cu dezvoltarea unei tiroidite mediate imunologic, precum şi cu exacerbarea bolii tiroidiene anterioare⁽⁹⁾.

Diminuarea nivelului de TSH la pacienţii cu COVID-19 poate fi explicată prin afectarea directă a foliculilor sau prin disfuncţie hipofizară. Totuşi, la pacienţii cu forme critice există o disfuncţie tiroidiană – sindromul eutiroidian patologic, determinat de mai multe mecanisme: modificarea secreţiei de TSH; legarea hormonului tiroidian de proteinele transportoare; absorbţia hormonului tiroidian. Acest sindrom este un răspuns patologic la o afecţiune acută, iar tratamentul cu hormon tiroidian nu oferă niciun beneficiu. Unele studii au investigat efectul COVID-19 asupra sindromului eutiroidian patologic, în care s-a demonstrat un nivel semnificativ crescut de TSH şi redus de T3 la pacienţii cu pneumonie COVID-19, în comparaţie cu pneumonia non-COVID-19. S-a concluzionat că în COVID-19 sunt afectate funcţiile tiroidiene şi reactanţii de fază acută, indiferent de severitatea bolii, comparativ cu pacienţii similari non-COVID-19⁽¹⁰⁾.

Hipertiroidismul şi hipotiroidismul sunt de obicei cauzate de afecţiuni autoimune, iar circa 80% din patogeneza bolii Graves şi a tiroiditei Hashimoto este determinată de factori genetici, iar printre ceilalţi, un rol important le revine infecţiilor virale. Totuşi nu există dovezi că pacienţii cu boală tiroidiană autoimună existentă sunt mai susceptibili de a contracta boli virale, inclusiv infecţia cu SARS-CoV-2, sau că sunt expuşi riscului de a dezvolta o formă mai severă de COVID-19. Un risc crescut de a dezvolta infecţie severă cu SARS-CoV-2 pot prezenta pacienţii cu oftalmopatie Graves, supuşi terapiei cu imunodepresive⁽²⁾.

E necesar de remarcat că pacienţii cu boli sistemice severe pot prezenta modificări ale testelor tiroidiene de laborator, iar cei internaţi în secţiile de terapie intensivă prezintă mai frecvent reducerea triiodotironinei şi tiroxinei, precum şi TSH normal sau uşor scăzut (sindromul bolii nontiroidiene sau sindromul T3 scăzut). S-a estimat că nivelul hormonilor tiroidieni poate prezice un prognostic mai nefavorabil la aceşti pacienţi. Totuşi, la pacienţii cu COVID-19, profilul hormonal tiroidian nu pare a fi atribuit în mod specific COVID-19. Inflamaţia sistemică şi furtuna citokinică în timpul infecţiei cu SARS-CoV-2 determină adesea un răspuns inflamator necontrolat din partea organelor şi sistemelor, inclusiv a glandei tiroide. Din aceste considerente, este necesar a lua în considerare nu numai efectul inflamaţiei acute, ci şi efectele pe termen lung ale COVID-19, deoarece inflamaţia cronică, asociată cu îmbătrânirea, şi dezechilibrul sistemului oxidant/antioxidant s-au dovedit a avea un rol în patogeneza inflamaţiei tiroidiene cronice⁽¹⁵⁾.

S-a raportat că infecţia cu SARS-CoV-2 afectează sistemul nervos, inclusiv nervii cranieni, cu dereglări olfactile şi de gust. Bolile sistemice sunt asociate cu sindromul T3 scăzut sau cu boală nontiroidiană, iar formele severe de COVID-19 pot să genereze o astfel de afecţiune, îndeosebi când infecţia este asociată cu febră şi afectarea tractului respirator inferior. Afectarea axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene poate duce la hipotiroidism central la pacienţii cu COVID-19 după remisiune. Un screening de rutină pentru disfuncţia tiroidiană la pacienţii în faza acută este recomandat, dacă există o puternică suspiciune că boala tiroidiană contribuie la deteriorarea clinică. Nu există dovezi că persoanele cu boală tiroidiană insuficient controlată sunt mai susceptibile de a face infecţii virale. Totuşi pacienţii cu disfuncţie tiroidiană necontrolată, în special cei cu tirotoxicoză, pot să aibă un risc mai mare de complicaţii (furtună tiroidiană) din cauza oricărei infecţii. Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie tiroidiană să îşi continue medicaţia pentru tiroidă, ca să reducă acest risc. În cazurile de hipertiroidism necontrolat, care pun viaţa în pericol, s-ar putea lua în considerare intervenţia chirurgicală tiroidiană de urgenţă sau administrarea de iod radioactiv (I¹³¹), deşi administrarea acestuia a fost suspendată în multe ţări. Totodată, nu există dovezi că pacienţii cărora li s-a administrat iod radioactiv sau au suferit o intervenţie chirurgicală tiroidiană anterioară prezintă un risc crescut de a dezvolta infecţie virală, inclusiv cu SARS-CoV-2^(2,6).

Nu sunt prevăzute modificări speciale legate de diagnosticul şi tratamentul hipotiroidismului în timpul pandemiei de COVID-19. Pacienţii sunt îndemnaţi să continue aceeaşi formă şi doză de terapie de substituţie cu hormoni tiroidieni. Se recomandă aprovizionarea suficientă a pacienţilor cu medicamente. În cazul când survin simptome clinice, există modificări semnificative ale masei corporale se recomandă testarea funcţiei tiroidiene, de preferinţă TSH şi T4L în ser, pentru a ajusta medicaţia, dacă este necesar. O atenţie deosebită trebuie acordată screeningului hipotiroidismului neonatal congenital, pentru a evita întârzierea diagnosticului şi a tratamentului. Monitorizarea atentă şi sistematică a glandei tiroide ar trebui continuată, pentru a optimiza funcţia tiroidiană, în special în primele luni de viaţă⁽²⁾.

În studiile experimentale s-a constatat că la şobolanii cu hipertiroidism, cauzat de administrarea intraperitoneală de levotiroxină timp de 14 zile, a crescut semnificativ nivelul de ARNm al ECA2 în miocard, precum şi cel al T3L şi T4L. Concomitent, nivelul de proteine ​​cardiace ECA2 a fost neschimbat, iar ­activitatea ECA2 cardiacă a fost semnificativ crescută în hipertiroidism. Astfel, hipertiroidismul a favorizat o creştere a activităţii ECA2 în miocard, care poate avea un rol benefic asupra sistemului cardiovascular. S-a estimat că, în infecţia cu SARS-CoV-2, în funcţie de faza bolii, creşterea expresiei iniţiale a ECA2 ar putea creşte infecţiozitatea şi un nivel mai ridicat sau ridicat de T4L ar fi un factor de risc. În a doua fază, reglarea descendentă a ECA2 poate fi semnul distinctiv al progresiei COVID-19, în timp ce reglarea ascendentă prin utilizarea levotiroxinei ar avea ca rezultat un nivel plasmatic mai ridicat de T4L, care poate fi benefic, similar tratamentului cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau cu blocantele receptorilor angiotensinici (BRA)⁽¹³⁾.

La pacienţii cu COVID-19 au fost raportate cazuri de tiroidită subacută (tiroidita de Quervain) [Caron P, 2021, Speer G, 2021]. Evaluările funcţiei tiroidiene au arătat tirotoxicoză, cu TSH seric suprimat, nivel crescut de T4L, T3L şi tiroglobulină, precum şi absenţa autoanticorpilor tiroidieni. La pacienţii cu tiroidită subacută, disfuncţia tiroidiană este de obicei trifazică: tirotoxicoza se dezvoltă la majoritatea pacienţilor, urmată de hipotiroidism (mai puţin frecvent) iar trei luni mai târziu se instalează starea de eutiroidism. Tiroidita subacută poate fi determinată de infecţia virală sau de reacţiile inflamatorii postvirale la persoanele predispuse genetic. Nu există date că pacienţii cu boală tiroidiană autoimună sunt cei mai sensibili la infecţia virală (inclusiv cu SARS-CoV-2) şi nici că riscă să dezvolte o formă mai severă de COVID-19. Totuşi se sugerează că SARS-CoV-2 ar putea acţiona şi ca factor declanşator al bolii tiroidiene autoimune^(4,13,14).

Pacienţii cu hipotiroidism sau hipertiroidism, în urma aspectelor fiziopatologice, pot avea un risc crescut de a dezvolta o formă severă de COVID-19, din cauza mai multor mecanisme. SARS-CoV-2 foloseşte ECA2 ca receptor pentru intrarea în celule, iar disfuncţia tiroidiană poate influenţa riscul şi evoluţia COVID-19 prin distribuţia tisulară a enzimei. Pacienţii cu hipotiroidism şi hipertiroidism au unele comorbidităţi cardiovasculare şi psihiatrice, raportate şi la pacienţii cu COVID-19 sever. Disfuncţia tiroidiană ar putea afecta negativ sensibilitatea la SARS-CoV-2 şi evoluţia infecţiei. Este necesar să se elucideze dacă aceste mecanisme fiziopatologice vor influenţa sau vor determina un prognostic negativ al infecţiei cu SARS-CoV-2 la pacienţii cu patologie tiroidiană⁽³⁾.

Pacienţii cu hipotiroidism, trataţi cu levotiroxină, sau cu hipertiroidism, cărora li se administrau preparate antitiroidiene, nu au demonstrat un risc mai mare al testării pozitive pentru SARS-CoV-2, în comparaţie cu bolnavii fără patologie tiroidiană, şi nici nu au avut un risc ridicat de spitalizare şi de deces. Aceste rezultate sugerează că administrarea tratamentului pentru disfuncţia tiroidiană nu ar trebui să afecteze gestionarea clinică a riscului pacientului de a se infecta cu SARS-CoV-2 sau gestionarea pacienţilor care au contractat deja infecţia. Analiza a arătat un risc excesiv de rezultate adverse ale infecţiei cu SARS-CoV-2 la pacienţii cu hipotiroidism şi hipertiroidism, cauzat în principal de comorbiditate, şi nu de disfuncţia tiroidiană în sine. În aceste cazuri ar fi necesar să fie analizată şi posibilitatea interacţiunii dintre tratamentul hipotiroidismului sau hipertiroidismului, comorbidităţi şi medicaţia prescrisă pentru COVID-19. Rezultatele unui studiu danez au sugerat că pacienţii trataţi pentru hipotiroidism sau hipertiroidism nu au un risc crescut de a contracta infecţie cu SARS-CoV-2, iar tratamentul pentru disfuncţia tiroidiană nu influenţează prognosticul COVID-19^(1,3).

Sindromul bolii nontiroidiene (SBNT) cuprinde modificări ale componentei centrale a axei hipotalamus-hipofiză-glandă tiroidă şi modificări ale metabolismului hormonilor tiroidieni într-o varietate de organe-ţintă. Cele mai tipice modificări hormonale pentru SBNT sunt diminuarea T3 plasmatic, un nivel T4 plasmatic redus sau normal, creşterea în plasmă a T3 revers (rT3), în prezenţa unui TSH normal sau uşor scăzut. Într-o fază precoce a bolii sistemice, SBNT este considerat o stare de adaptare şi protecţie care conservă energia la o persoană aflată sub stres şi sub restricţie de macronutrienţi. Sindromul bolii nontiroidiene în ​​faza tardivă a bolii critice, în condiţii de terapie intensivă şi alimentare parenterală, este asociat cu rezultate nefavorabile şi mortalitate ridicată. La pacienţii critici care decedează s-a determinat un nivel mult mai scăzut de T4, T3 şi TSH şi un nivel de rT3 mai mare decât la supravieţuitori. Citokinele sunt considerate un factor determinant major al SBNT, deoarece afectează o varietate de gene implicate în metabolismul hormonilor tiroidieni⁽¹⁴⁾.

Preparatele antitiroidiene nu sunt cunoscute a creşte riscul de infecţie, iar pacienţii nu sunt expuşi unui risc mai mare de a se infecta cu SARS-CoV-2 sau de a dezvolta forme mai severe ale bolii^(1,2).

S-a estimat că triiodotironina (T3) prezintă unele mecanisme potenţiale pentru tratamentul COVID-19, precum: creşterea toleranţei celulelor la hipoxie prin inhibarea activării protein kinazei activate cu mitogen p38, promovarea reparării ţesuturilor prin reglarea activităţii Akt; inhibarea fibrozei pulmonare prin îmbunătăţirea funcţiei mitocondriale epiteliale. Totuşi, lipsa unor argumente bazate pe dovezi face ca efectul T3 în COVID-19 să fie discutabil. În acest context, sindromul T3 scăzut, care este un fenomen adaptativ la severitatea infecţiei, nu ar trebui tratat cu T3 la majoritatea pacienţilor⁽⁵⁾.

Efectul glucocorticosteroizilor în controlul proceselor inflamatorii şi imune exacerbate a fost dovedit în mai multe studii publicate, inclusiv în studiul RECOVERY, în care s-a constatat că dexametazona ar putea creşte ratele de supravieţuire şi reduce mortalitatea la pacienţii cu COVID-19 sever sau critic. Glucocorticoizii ar putea afecta nivelul seric al TSH la om. S-a demonstrat că doza fiziologică de hidrocortizon joacă un rol important în variaţia zilnică a nivelului seric de TSH, cu nivel mai mic dimineaţa şi mai mare noaptea. Dozele farmacologice de glucocorticoizi au inhibat secreţia de TSH, care a revenit după suspendarea glucocorticoidului (figura 2). Dovezile disponibile sugerează că utilizarea de durată a dozelor mari de glucocorticoizi sau excesul de cortizol în sindromul Cushing nu pare să provoace hipotiroidism central evident clinic, care necesită tratament de substituţie. Astfel, folosirea glucocorticoidului în caz de funcţie tiroidiană normală a pacienţilor noncritici nu stârneşte îngrijorări cu privire la impactul tratamentului asupra funcţiei tiroidiene, dar, pentru pacienţii cu boală tiroidiană şi cu COVID-19 critic, glucocorticoidul trebuie utilizat cu prudenţă. Mecanismul efectului glucocorticoidului asupra TSH‑ului poate fi cauzat de inhibarea directă a eliberării TSH-realising hormonului din hipotalamus, precum şi de suprimarea eliberării tirotropinei într-o manieră dependentă de protein kinaza C^(5,15).

Glucocorticoizii pot interfera cu metabolismul hormonilor tiroidieni la mai multe niveluri, inclusiv blocarea conversiei periferice a T4, şi pot afecta secreţia TSH‑ului într-o manieră dependentă de doză. S-a constatat că o doză unică de dexametazonă de 8 mg administrată intravenos a redus nivelul de TSH şi T3L în intervalul de 8 până la 47 de ore după administrare. Un regim cu doze mari de dexametazonă (8 mg/zi la 3 zile consecutive) a scăzut nivelul iniţial de T3 fără a inhiba răspunsul T3 la stimularea TSH‑ului. Concomitent, metabolismul glucocorticoidului poate fi îmbunătăţit în hipertiroidism şi redus în hipotiroidism, iar nivelul tiroxinei circulante poate afecta transportul şi biodisponibilitatea cortizolului, determinate de o corelaţie inversă a concentraţiei proteinelor ​​care leagă cortizolul. Hipertiroidismul favorizează sinteza şi secreţia de albumină, iar în hipotiroidism se observă contrariul. Având în vedere că albumina reglează distribuţia şi biodisponibilitatea dexametazonei, disfuncţia tiroidiană poate afecta farmacocinetica dexametazonei⁽⁹⁾.

Efectul principal al heparinei asupra tiroidei este reprezentat de interferenţa cu determinarea hormonilor tiroidieni. Administrarea intravenoasă a heparinei la persoanele sănătoase şi cu hipotiroidism a determinat o creştere rapidă de până la cinci ori a concentraţiilor de T4. S-a estimat că acest fenomen se datorează creşterii semnificative a concentraţiei de acizi graşi neesterificaţi prin activarea lipoproteinlipazei endoteliale indusă de heparină. Când concentraţia de acizi graşi nesaturaţi depăşeşte capacitatea normală de legare a serului, acestea vor concura direct pentru siturile de legare T4 şi T3 pe globulina specifică. Astfel, la pacienţii trataţi cu preparatele heparinei ar trebui să se evite determinarea T4L şi T3L^(5,15).

Mecanismul coagulopatiei în COVID-19 este bine cunoscut şi reprezintă o combinaţie de consum localizat de trombocite pulmonare, coagulare intravasculară, angiopatie, disfuncţie endotelială şi inflamaţie sistemică. S-a constatat că coagulopatia este rezultatul inflamaţiei sistemice şi al mecanismului specific al SARS-CoV-2 prin inhibarea ECA2, leziuni endoteliale şi inducerea autoimunităţii. Heparina şi heparinele cu masă moleculară mică sunt preparate esenţiale în profilaxia trombozelor, în special la pacienţii în stare gravă sau critică. În afară de efectele anticoagulante, aceste medicamente pot determina efecte suplimentare, precum inhibarea directă a intrării virale prin interacţiunea cu proteinele S ale SARS-CoV-2, inhibarea activităţii heparinazei şi neutralizarea efectului biologic al citokinelor. Heparina fracţionată şi nefracţionată poate substitui hormonul tiroidian din legarea cu proteinele, care poate influenţa determinarea T4L şi T3L prin diferite metode de testare. Astfel, hormonii tiroidieni trebuie interpretaţi cu precauţie la pacienţii cu heparină cu masa moleculară mică, pentru a evita diagnosticarea greşită⁽⁹⁾.

În urma analizei datelor relatate se poate concluziona că relaţia dintre infecţia cu SARS-CoV-2 şi patologia tiroidiană este determinată de forma de COVID-19 şi de mecanismele patogenetice care pot fi comune atât pentru patologia virală, cât şi pentru cea tiroidiană (tabelul 1).

Concluzii

În glanda tiroidă se estimează a fi crescut nivelul de expresie al ECA2 şi TMPRSS2. Răspunsurile imune anormale şi furtuna citokinică, asociate COVID-19, pot induce inflamaţia glandei tiroide. Infecţia cu SARS-CoV-2 poate produce modificări ale glandei tiroide şi ale axei hipotalamus-hipofiză-glandă tiroidă prin mecanisme directe şi indirecte. Dereglările tiroidiene, induse de COVID-19, se pot manifesta prin tirotoxicoză, hipotiroidism şi sindromul bolilor nontiroidiene. Tiroidita subacută poate surveni după sau în timpul COVID-19. Tirotoxicoza este frecventă la pacienţii spitalizaţi cu COVID-19. Nivelul redus al TSH şi T3 şi tirotoxicoza par a fi predictori nefavorabili la pacienţii spitalizaţi cu COVID-19. Pacienţii cu patologie tiroidiană care contractează infecţia cu SARS-CoV-2 trebuie să continue utilizarea medicamentelor specifice, cu corecţiile necesare la administrarea preparatelor prescrise în COVID-19.