Experience of anticipatory therapy with IL-6 receptor inhibitors and perspectives for its use in the evolution of COVID-19

Full Text

Список сокращений

ИЛ – интерлейкин

КТ – компьютерная томография

СМП – скорая медицинская помощь

СРБ – С-реактивный белок

СТ – стандартная терапия

SpO₂ – уровень насыщения крови кислородом (сатурация)

Актуализация проблемы

Особенностью осложненного течения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 является патологическая гиперактивация иммунной системы с бесконтрольной выработкой провоспалительных цитокинов и развитием жизнеугрожающих последствий в виде острого респираторного дистресс-синдрома и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а также цитокин-опосредованного повреждения тканей и органов [1–3]. При этом интерлейкин (ИЛ)-6 является ключевым провоспалительным цитокином, реализующим свое действие классическим путем активации клеток, экспрессирующих мембранный рецептор ИЛ-6, а также оказывающим плейотропное влияние на большую часть клеток организма через растворимые рецепторы и транс-сигнальный путь [3]. Высокий уровень ИЛ-6 ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженным повреждением органов и тканей, а также высокой вероятностью развития острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса и наступления летального исхода [4, 5]. Ингибиция рецептора ИЛ-6 рассматривается в качестве основной патогенетической терапевтической опции, продемонстрировавшей снижение 28–30-дневной смертности, риска перевода в реанимацию и потребности в инвазивных вариантах оксигенотерапии, а также сокращение продолжительности госпитализации [6–11].

Представителем класса ингибиторов рецептора ИЛ-6 является препарат левилимаб (Илсира®, АО «BIOCAD», Россия) – оригинальное рекомбинантное моноклональное антитело с пептидной последовательностью, максимально приближенной к IgG1 человека. Препарат зарегистрирован для терапии COVID-19 и ревматоидного артрита*. Особенностью молекулы левилимаба является глубокая модификация Fab и Fc фрагментов, которая нацелена на повышение аффинности к мишени, улучшение фармакокинетических параметров с удлинением периода полувыведения и снижение явлений цитотоксичности с улучшением переносимости терапии [12], что обусловило его клиническую эффективность и безопасность у пациентов с осложненным течением COVID-19 и ревматоидным артритом.

Опыт применения левилимаба в качестве патогенетической противовоспалительной терапии COVID-19 у госпитализированных пациентов

Эксперты рассмотрели результаты применения препарата левилимаб как в рамках клинической разработки, так и в условиях реальной клинической практики. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании CORONA на популяции больных с тяжелым течением COVID-19, не требующих механической вентиляции легких [13], показано, что в 1,5 раза большее число пациентов достигают устойчивого клинического улучшения и выписываются из стационара к 14-му дню после однократного подкожного введения 324 мг левилимаба и в 3,3 раза снижается потребность в медицинской помощи в условиях реанимации по сравнению со стандартной терапией (СТ). Пациенты, исходно получившие левилимаб, в 3 раза реже требовали его дополнительного введения в открытом режиме в качестве «терапии спасения», что свидетельствует о лучшем контроле клинических симптомов на фоне лечения левилимабом и большем клиническом эффекте при раннем введении препарата. Важно, что более раннее назначение левилимаба сопровождалось меньшим сроком госпитализации по сравнению с отсроченным его применением в качестве «терапии спасения»: 12,0±5,78 сут vs 15,0±6,01 сут (p=0,0391). В ходе исследования продемонстрирован благоприятный профиль безопасности препарата Илсира®. Повышения частоты значимых бактериальных инфекций не наблюдалось, а частота развития нежелательных лекарственных реакций при однократном и повторном введении левилимаба оказалась сопоставимой. Наиболее часто в качестве нежелательных реакций регистрировали повышение активности аспартат- и аланинаминотрансферазы преимущественно легкой и умеренной степени тяжести по СТСАЕ 5.0 (Common Toxicity Criteria for Adverse Events – Общие критерии токсичности для нежелательных явлений). Таким образом, раннее применение левилимаба в качестве упреждающей терапии может способствовать предотвращению развития цитокинового шторма и полиорганного поражения при COVID-19, а также сокращению длительности госпитализации и потребности в реанимационной поддержке, что позволит оптимизировать использование коечного фонда и улучшить прогнозы для пациентов с новой коронавирусной инфекцией. С учетом полученных клинических данных в июне 2020 г. левилимаб стал первым в Российской Федерации препаратом моноклональных антител, который получил регистрацию в качестве патогенетической терапии осложненного течения новой коронавирусной инфекции* и в дальнейшем был внесен в схемы терапии всех вариантов течения COVID-19 согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России [14].

Результаты, полученные в ходе клинического исследования, нашли подтверждение в реальной клинической практике, когда левилимаб использовали как с целью упреждения, так и для купирования цитокинового шторма при COVID-19. Экспертами продемонстрированы данные по клинической эффективности и безопасности подкожного и внутривенного применения левилимаба в лечении среднетяжелого и тяжелого течения новой коронавирусной инфекции [15, 16], в том числе у коморбидных пациентов. В проанализированных когортах успешно выписывались из стационара от 93,8 до 100% пациентов, получивших терапию левилимабом. Наилучшие результаты продемонстрированы у лиц с меньшим объемом поражения легких при раннем назначении препарата. Так, у пациентов со степенью поражения легких по результатам компьютерной томографии (КТ) 1–3, получивших лечение в первые 2 сут госпитализации, наблюдали снижение риска неблагоприятного исхода в виде перевода в реанимацию, и/или летального исхода, и/или поздней выписки из стационара более чем на 80% (отношение рисков 0,18; 95% доверительный интервал 0,04–0,73). Эксперты отметили отсутствие значимых нежелательных реакций при терапии новым ингибитором рецептора ИЛ-6. При этом упреждающее применение левилимаба без дополнительного назначения глюкокортикостероидов имело сопоставимую эффективность и лучший профиль безопасности по сравнению с комбинированной терапией. Это особенно актуально для пациентов с сопутствующей патологией, ограничивающей назначение глюкокортикостероидов.

Эволюция SARS-CoV-2 и появление новых субвариантов вируса определяют особенности течения новой коронавирусной инфекции. В частности, при δ-варианте наблюдалось раннее развитие гипериммунной реакции и массивное поражение легких, что определило целесообразность иммуносупрессивного воздействия на ранних этапах болезни [17]. В то же время особенностью варианта омикрон (ο) явилась наивысшая степень контагиозности с большой долей (>90%) пациентов, требующих амбулаторного (догоспитального) лечения [18]. Значимая часть из этих пациентов имеют высокие риски осложненного течения COVID-19 ввиду наличия таких факторов, как старший возраст, ко- и мультиморбидность, отсутствие вакцинального иммунитета. Для таких больных важно предусмотреть своевременное купирование гипервоспаления в случае появления и нарастания соответствующих симптомов. При доминировании штамма омикрон (ο) наблюдались варианты клинического течения COVID-19, когда на первый план выходили внелегочные симптомы цитокинового поражения с последующим вовлечением легких. Таким образом, определяется потребность в назначении терапии антицитокиновыми препаратами, начиная с догоспитального этапа, у пациентов с признаками системного воспаления (торпидный характер лихорадки, повышение уровня С-реактивного белка – СРБ, тенденция к лимфопении) на фоне минимального объема или отсутствия поражения легких на КТ. Этот подход позволит более эффективно реализовать принцип упреждающей противовоспалительной терапии с улучшением исходов течения COVID-19.

Результаты применения упреждающей терапии левилимабом на догоспитальном этапе медицинской помощи

Формой выпуска препарата Илсира® является раствор для подкожного введения в преднаполненном шприце, что определяет возможность его применения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях и отражено в инструкции по медицинскому применению. Этот аспект обоснован технической простотой выполнения подкожной инъекции с помощью готовой лекарственной формы, а также благоприятным профилем безопасности препарата.

Экспертами ГБУЗ «ГКБ №52» (Москва) представлен опыт упреждающей терапии левилимабом амбулаторных пациентов со среднетяжелым или легким течением заболевания и высоким риском развития осложнений COVID-19 путем подкожного однократного введения препарата в дозе 162 мг на фоне СТ [19]. Критериями для назначения левилимаба стали положительный результат полимеразной цепной реакции на SARS-CoV-2, объем поражения легких степени КТ 1, уровень сатурации (SpO₂) не менее 96%, содержание СРБ от 3 до 9 норм (N), лихорадка 37,5ºC в течение 3 и более дней, абсолютное число лейкоцитов в диапазоне 3,5–9×10⁹/л и лимфоцитов – >1,5×10⁹/л. Сравнение осуществляли со СТ, включавшей пероральный антикоагулянт, парацетамол, фавипиравир и левофлоксацин, а также с барицитинибом на фоне СТ. Назначение исследуемой терапии происходило в среднем на 5-е сутки от начала заболевания. По итогам наблюдения на фоне лечения левилимабом наблюдался наименьший % пациентов, потребовавших госпитализации: 26% по сравнению с 28% на СТ и 38,85% – на барицитинибе. В группе получивших левилимаб пациентов отмечена наилучшая динамика изменения концентрации СРБ. На фоне таргетной терапии левилимабом по сравнению со СТ к 5-м суткам продемонстрировано статистически значимое улучшение показателей коагулограммы (абсолютное число тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время) и снижение уровня фибриногена. Субъективное улучшение общего состояния до удовлетворительного уже к 3-му дню лечения отмечено значимо большей долей пациентов в группе левилимаба. Среди госпитализированных лиц, изначально получивших левилимаб в дополнение к СТ, частота перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (n=2, 9,52%) и длительность пребывания в нем (4 дня) оказались существенно ниже по сравнению со значениями этих показателей как у пациентов в группе барицитиниба в сочетании со СТ [n=7, 15,56%; 5 дней (интерквартильный размах 3–6,5)], так и у больных, получавших только СТ [n=7, 15,56%; 5 дней (интерквартильный размах 3–6,5)]. Ни один из госпитализированных пациентов в группе левилимаба не потребовал перевода на искусственную вентиляцию легких, в то время как в группе барицитиниба таких пациентов оказалось 5,13%, а в группе СТ – 9,8%. На фоне лечения левилимабом отсутствовали летальные исходы, при этом среди получивших СТ их частота составила 9,8%, а при терапии барицитинибом – 4,17%. Также в ходе госпитализации потребность в кислородной поддержке была в 2,4 раза меньше у пациентов, получивших таргетную терапию левилимабом или барицитинибом (24,07%), по сравнению со СТ (58,18%). Кроме того, доля пациентов с поражением легких степени КТ 4 в группе СТ составила 8 (15,69%), в то время как в группах левилимаба и барицитиниба – 0 (0%) и 2 (4,65%) соответственно. Исследователями отмечен благоприятный профиль безопасности левилимаба как у пациентов, завершивших лечение на амбулаторном этапе, так и у лиц, потребовавших госпитализации. Таким образом, при включении левилимаба в схему терапии легкого и среднетяжелого течения COVID-19 у коморбидных пациентов на амбулаторном этапе продемонстрирован упреждающий противовоспалительный эффект и снижение вероятности прогрессии поражения легочной ткани на фоне оптимального профиля безопасности и удобства однократного режима дозирования. С учетом полученных данных назначение левилимаба в дополнение к СТ у пациентов с COVID-19 в догоспитальном сегменте характеризуется снижением затрат на 14 369 руб. на 1 пациента по сравнению с добавлением барицитиниба, который, согласно текущей версии Временных методических рекомендаций, предложен в качестве патогенетической терапии на догоспитальном этапе. Таким образом, экономия при выборе препарата левилимаб для лечения 100 пациентов составит 1,4 млн руб.

Экспертами также рассмотрен опыт ГБУ г. Москвы «Станция скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова» по применению левилимаба у пациентов с COVID-19 в ходе оказания скорой, в том числе скорой специализированной медицинской помощи, представленный на 21-м Всероссийском конгрессе «Скорая медицинская помощь – 2022» 09.06.2022 [20]. Препарат назначали в случае отказа от медицинской эвакуации пациента с COVID-19 при продолжительности заболевания до 10 сут или возобновления симптоматики после «светлого промежутка» на фоне поражения легких, соответствующего КТ 1–4, в сочетании с 2 или более признаками: лихорадка >38°С в течение 3 и более дней, снижение SpO₂≤95% или изменение лабораторных показателей (при наличии данных) – повышение концентрации СРБ>3 N, снижение абсолютного числа лимфоцитов <1,5×10⁹/л или лейкоцитов <3,5×10⁹/л. Перед назначением оценивали наличие противопоказаний и получали информированное согласие пациента на проведение лечения. Препарат вводили подкожно в дозе 324 мг при поражении легких, соответствующем КТ 1–2, и в дозе 648 мг – у пациентов с КТ 3–4. В последующем осуществляли динамическое наблюдение специалистами скорой медицинской помощи (СМП) через 24–48 ч, а также наблюдение пациента на дому врачами территориальных поликлиник со взятием крови на 2 и 5-е сутки после введения препарата. При сохранении симптомов цитокинового шторма повторно предлагалась медицинская эвакуация, и в случае отказа определялись показания для повторного проведения терапии левилимабом: сохраняющаяся или возобновившаяся лихорадка ≥38°С, сохранение SpO₂≤95%, рост концентрации СРБ или сохранение ее на уровне ≥3 N. При наличии показаний осуществляли введение левилимаба в дозе 324 мг в сочетании с дексаметазоном (20 мг) внутривенно. Для проведения упреждающей противовоспалительной терапии организовали аналитический блок с целью мониторинга необходимости направления бригад СМП, а также создали запас генно-инженерных биологических препаратов на определенных подстанциях. Проведен анализ эффективности и безопасности упреждающей терапии левилимабом за период с декабря 2020 по декабрь 2021 г. у 514 пациентов по сравнению с контрольной группой из 1002 больных, имевших показания к его назначению, но отказавшихся от введения препарата. Подавляющее большинство пациентов обеих групп (97%) на момент введения левилимаба имели степень поражения легких КТ 1–2. В группе, получившей лечение левилимабом, констатирована меньшая длительность эпидемиологического случая (22,1 vs 25,9; р<0,001), наблюдалась более выраженная положительная динамика снижения концентрации СРБ и ферритина, а также повышения абсолютного числа лимфоцитов. Кроме того, меньшее число пролеченных левилимабом пациентов нуждались в госпитализации (42,6% vs 57,3%; р<0,001), в том числе повторной (1,83% vs 3,3%; р<0,01), а также число койко-дней в группе левилимаба оказалось значимо меньше (10,44 vs 11,13; р<0,01). Помимо этого отмечено статистически значимое снижение летальности в группе левилимаба в целом (4,5% vs 7,6%) и особенно – в группе возрастных пациентов >60 лет (10,0% vs 13,8%; р=0,025). В ходе лечения левилимабом не зафиксировано случаев нежелательных реакций или осложнений.

Таким образом, своевременное применение левилимаба в качестве упреждающей терапии COVID-19 на догоспитальном этапе, в том числе в рамках стационарозамещающих технологий (дневного стационара или стационара кратковременного пребывания), при оказании СМП, включая скорую специализированную медицинскую помощь, может способствовать повышению эффективности терапии с улучшением прогноза для пациентов, снижением летальности, сокращением длительности заболевания и потребности в госпитализации, а также позволит уменьшить организационную и финансовую нагрузку на систему здравоохранения с учетом сокращения сроков госпитализации и числа пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания, требующих применения дорогостоящих медицинских технологий в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Выбор оптимального варианта зависит от особенностей организации медицинской помощи в конкретном регионе.

Решение Экспертного совета:

1. С учетом имеющихся данных по клинической эффективности и безопасности рекомендовать следующие варианты применения препарата левилимаб:

а) в рамках стационарного лечения у пациентов с различной степенью тяжести COVID-19 при развитии симптомов гипервоспаления с упреждающей целью или для купирования цитокинового шторма согласно действующей версии Временных методических рекомендаций;

б) на догоспитальном этапе в качестве упреждающей противовоспалительной терапии в дозе 162 или 324 мг подкожно у пациентов, имеющих соответственно легкое (при наличии факторов риска осложненного течения) или среднетяжелое течение COVID-19 с развитием симптомов системного воспалительного ответа. Введение левилимаба возможно на догоспитальном этапе, в том числе в рамках стационарозамещающих технологий (дневной стационар, стационар кратковременного пребывания), а также при оказании СМП, в том числе скорой специализированной медицинской помощи.

При выборе оптимального варианта лечения необходимо учитывать особенности организации медицинской помощи в конкретном регионе.

2. В отношении пациентов с сопутствующими заболеваниями и легким течением COVID-19, при среднетяжелом течении заболевания, а также для лиц, отказавшихся от медицинской эвакуации в стационар, критериями назначения упреждающей терапии препаратом левилимаб на догоспитальном этапе рассматривать этиологически подтвержденную новую коронавирусную инфекцию при наличии 2 и более из следующих критериев:

• изменения легких, начиная с КТ 0–1, негативная динамика КТ;
• снижение SpO₂≤96%;
• повышение температуры тела ≥37,5°C в течение 3 и более дней или ≥38,0°C в течение 1 сут и более;
• СРБ выше нормы (>15 мг/л);
• лимфопения ≤2,0×10⁹/л;
• лейкопения ≤4,0×10⁹/л.

3. Рекомендовать внести изменения в текст Временных методических рекомендаций согласно данным табл. 1 и табл. 2.

 

Таблица 1. Клинико-лабораторные критерии назначения препарата левилимаб при оказании медицинской помощи на стационарном этапе Table 1. Clinical and laboratory criteria for prescribing levilimab during inpatient medical care
Показатели	Стационарный этап оказания медицинской помощи
	Тяжелое и крайне тяжелое течение	Среднетяжелое течение	Легкое течение при наличии факторов риска осложненного течения
	Левилимаб, 648 мг внутривенно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение через 12 ч	Левилимаб, 324 мг внутривенно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение через 12 ч	Левилимаб, 162 или 324* мг подкожно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение подкожно/внутривенно через 24 ч
Этиологически или клинически подтвержденный диагноз COVID-19 при наличии 3 и более из следующих критериев
Поражение легких на КТ	КТ 1–4, пневмония среднетяжелой или тяжелой степени по данным рентгенологического исследования	КТ 1–2, среднетяжелая пневмония по данным рентгенологического исследования	КТ 0–1, среднетяжелая пневмония по данным рентгенологического исследования
Снижение SpO2	≤93%, одышка в покое/прогрессирующая одышка в течение 2–3 дней	94–95%, одышка при физической нагрузке	96% и выше, без одышки
СРБ	≥9 N или рост уровня СРБ в 3 раза на 3–5-й дни заболевания	6 N≤ уровень СРБ <9 N	3 N< уровень СРБ <6 N
Температура тела	>38°C в течение 2–3 дней	≥38°C в течение >1 сут	37,5–37,9°C в течение 3 дней и более
Лимфопения	<1,0×109/л	1,0–1,5×109/л	1,5–2,0×109/л
Лейкопения	<3,0×109/л	3,0–3,5×109/л	3,6–4,0×109/л
Лактатдегидрогеназа сыворотки крови	≥1,5 N на 3–5-й дни	–	–
ИЛ-6**	>40 пг/мл	–	–
Ферритин***	≥2 N на 3–5-й дни	–	–
*В случае, если хотя бы один показатель имеет более значимое отклонение от нормы по сравнению с указанным, рассматривается более тяжелое течение. **Доза левилимаба 324 мг является приоритетной в случае прогрессирования клинико-лабораторных отклонений и у пациентов с ожирением (индекс массы тела 30 кг/м2 и более). ***Содержание ферритина и ИЛ-6 сыворотки крови определяется при доступности исследований.

 

Таблица 2. Клинико-лабораторные критерии назначения препарата левилимаб при оказании медицинской помощи на догоспитальном этапе Table 2. Clinical and laboratory criteria for prescribing levilimab during outpatient medical care
Показатели	Догоспитальный этап (в том числе в рамках стационарозамещающих технологий и при оказании СМП, в том числе скорой специализированной медицинской помощи)
	Среднетяжелое течение	Легкое течение при наличии факторов риска осложненного течения
	Левилимаб, 324 мг подкожно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение подкожно/внутривенно через 24–48 ч	Левилимаб, 162 или 324* мг подкожно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение подкожно/внутривенно через 24–48 ч
Этиологически или клинически подтвержденный диагноз COVID-19 при наличии 2 и более из нижеперечисленных симптомов
Поражение легких на КТ	КТ 1–2, среднетяжелая пневмония по данным рентгенологического исследования	КТ 0–1
Снижение SpO2	94–95%, одышка при физической нагрузке	96% и более, без одышки
СРБ	6 N≤ уровень СРБ <9 N	3 N< уровень СРБ <6 N
Температура тела	≥38°C в течение более 1 сут	≥37,5°C в течение 3 дней и более
Лимфопения	1,0–1,5×109/л	1,5–2,0×109/л
Лейкопения	3,0–3,5×109/л	3,6–4,0×109/л
*Доза левилимаба 324 мг является приоритетной в случае прогрессирования клинико-лабораторных отклонений и у пациентов с ожирением (индекс массы тела 30 кг/м2 и более).

 

4. Рекомендовать дополнить Приложения актуальной версии Временных методических рекомендаций указанием возможности догоспитального применения препарата левилимаб у пациентов со среднетяжелым и легким течением COVID-19 при высоком риске неблагоприятного течения инфекции в условиях оказания догоспитальной помощи, в том числе в рамках дневного стационара/стационара кратковременного пребывания, при оказании СМП, в том числе скорой специализированной медицинской помощи.

5. Предусмотреть возможность оплаты лечения левилимабом в системе обязательного медицинского страхования с разработкой тарифов для применения на догоспитальном этапе медицинской помощи.

6. Рассмотреть возможность включения препарата левилимаб в комплектацию лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания СМП.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

*Инструкция по медицинскому применению препарата ИЛСИРА®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3003f770-1557-4b3b-98bf-47f3a95eafeb&t=. Ссылка активна на 03.08.2022 [Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu preparata ILSIRA®. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3003f770-1557-4b3b-98bf-47f3a95eafeb&t=. Accessed: 03.08.2022 (in Russian)].

About the authors

Vladimir P. Chulanov

National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6303-9293

д-р мед. наук, проф., председатель Экспертного совета, зам. дир. по научной работе и инновационному развитию ФГБУ НМИЦ ФПИ, гл. внештат. специалист Минздрава России по инфекционным болезням

Russian Federation, Moscow

Bulat A. Bakirov

Bashkir State Medical University

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3297-1608

д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии №2 ФГБОУ ВО БГМУ

Russian Federation, Ufa

Natalia N. Vezikova

Petrozavodsk State University

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8901-3363

д-р мед. наук, проф., гл. внештат. специалист по терапии (Республика Карелия), зав. каф. госпитальной терапии медицинского фак-та ФГБОУ ВО ПетрГУ

Russian Federation, Petrozavodsk

Vladimir N. Gorodin

Kuban State Medical University

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3062-7595

д-р мед. наук, проф., гл. внештат. специалист по инфекционным болезням Минздрава России в Южном Федеральном округе, зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии фак-та повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов ФГБОУ ВО КубГМУ

Russian Federation, Krasnodar

Marina V. Zhuravleva

Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9198-8661

д-р мед. наук, проф., гл. внештат. специалист – клинический фармаколог Департамента здравоохранения г. Москвы, зам. дир. центра клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП

Russian Federation, Moscow

Alena I. Zagrebneva

City Clinical Hospital No. 52; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3235-1425

канд. мед. наук, гл. внештат. специалист-ревматолог Департамента здравоохранения г. Москвы, зав. отд-нием ревматологии ГБУЗ «ГКБ №52», врач-ревматолог высшей категории, доц. каф. общей терапии фак-та дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Igor G. Ivanov

City Hospital of St. George the Great Martyr; Saint Petersburg State University

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3040-4009

врач-кардиолог высшей квалификационной категории, зам. глав. врача по медицинской части, рук-ль Центра диагностики и лечения артериальной гипертонии и атеросклероза СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия», ассист. каф. пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО СПбГУ

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Nikita V. Lomakin

Central Clinical Hospital with a Polyclinic of the Administrative Department of the President of the Russian Federation; Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8830-7231

д-р мед. наук, зав. отд-нием неотложной кардиологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой», гл. специалист-кардиолог УД Президента РФ, доц. каф. терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО ЦГМА

Russian Federation, Moscow; Moscow

Galina V. Lukina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7958-5926

д-р мед. наук, проф., зав. научно-исследовательским отд. ревматологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», вед. науч. сотр. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Diana L. Moysova

Kuban State Medical University

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3920-5997

д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии фак-та повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов ФГБОУ ВО КубГМУ

Russian Federation, Krasnodar

Zinaida I. Mutovina

City Clinical Hospital No. 52; Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation

Email: gvl3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5809-6015

канд. мед. наук, зав. отд-нием ревматологии ГБУЗ «ГКБ №52», доц. каф. общей терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ ДПО ЦГМА

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files