Allergy Asthma Respir Dis. 2021 Jul;9(3):115-123. Korean.
Published online Jul 29, 2021.
© 2021 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease; The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology
Review
Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 대유행 중 알레르기 환자의 진료
이영수, 장재혁 박해심
Management of allergic patients during severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 pandemic
Youngsoo Lee, Jae-Hyuk Jang and Hae-Sim Park
    • 아주대학교 의과대학 알레르기내과학교실
    • Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea.
Received April 01, 2021; Revised May 03, 2021; Accepted May 03, 2021.

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/)

Abstract

A novel coronavirus named severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) emerged in December 2019 in China. The mutated coronavirus spread worldwide, and some patients infected with SARS-CoV-2 developed coronavirus disease 2019 (COVID-19) manifested with upper respiratory infection, pneumonia, or respiratory distress. Since the SARS-CoV-2 pandemic was declared with surging confirmed cases and mortality of COVID-19 worldwide, it has reshaped our way of living and how to manage patients with allergic diseases. The medical staff, including allergy specialists, has been at the forefront of fighting against the SARS-CoV-2 pandemic and is struggling to guarantee safety to themselves and their patients. Thanks to vigorous research into the relationship between SARS-CoV-2 and allergic diseases, we have become able to treat allergic patients with the best of evidence to date. The clinician should make a careful decision on each clinical situation with regard to patient characteristics, local and national circumstances as well as the knowledge we have, since it is still limited. We hope further efforts to identify the nature of SARS-CoV-2 and COVID-19 clearer and effective SARS-CoV-2 vaccination will soon remove the grim picture of the worldwide pandemic and bring us back to normal.

Keywords
SARS-CoV-2; COVID-19; Pandemics; Therapeutics

서론

2019년 12월 8일 중국 후베이성 우한에서 원인불명의 폐렴환자가 처음으로 발생한 이래 2019년 12월 31일까지 총 27명의 환자들이 추가로 발생하였다.1, 2 2020년 1월 9일 중국 정부는 폐렴의 원인으로 신종 베타코로나바이러스(betacoronavirus)를 검출하였으며, 2020년 1월 20일 이 신종 코로나바이러스(coronavirus)가 사람과 사람 사이에 전파됨을 확인하였다.3 2020년 2월 11일 International Committee on Taxonomy of Viruses는 이 신종 코로나바이러스를 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)라 명명하였으며, 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 SARS-CoV-2에 의한 감염증을 코로나바이러스감염증-19 (coronavirus disease 2019, COVID-19)라 이름 붙였다.4 SARS-CoV-2는 일반적인 코로나바이러스보다 전파력이 높아 이후 전세계적으로 감염자가 발생하기 시작하였고, 2020년 3월 11일 WHO는 이를 전세계적 대유행(pandemic)으로 정의하였다.5, 6 2020년 1월 20일, 국내에서 첫 환자 발생이 보고된 이래 국내뿐 아니라 전세계적으로 높은 감염력과 백신의 부재로 인해 감염자 및 사망자가 급속히 증가하고 있으며, 최근 백신이 개발되어 접종이 시행 중이나 현재까지 전세계적 유행이 지속 중이다.

COVID-19의 임상 양상은 무증상감염부터 발열, 오한, 기침과 같은 가벼운 감기 증상, 폐렴, 급성호흡곤란증후군, 다발성장기부전 및 사망에 이르기까지 다양하며 특별한 치료 없이 회복되기도 하나, 고령자와 기저질환자에서 질병 중증도와 사망률이 높은 것으로 알려져 있다.7, 8 2021년 3월 13일 17시 현재까지 전세계적으로 1억 1,900만 명 이상이 SARS-CoV-2에 감염되어 약 265만 명 이상이 사망하였으며, 국내의 경우 95,176명이 감염되어 1,667명이 사망하였다. 신종감염병의 대유행이 장기화되면서 SARS-CoV-2 감염 및 COVID-19의 역학, 병인기전, 임상 양상 및 경과, 치료 방법 등을 밝히기 위한 노력이 전세계적으로 지속되었으며, 이러한 노력 덕분에 현재 SARS-CoV-2의 출현 이후 1년이 조금 넘은 시기임에도 불구하고 많은 정보와 지식이 축적되었다. 그러나 이 신종 바이러스에 대한 많은 것들이 밝혀지지 않은 채 남아있으며, SARS-CoV-2 감염이 알레르기병에 미치는 영향 또는 그 반대의 영향 역시 명확하지 않아 알레르기 환자 진료에 어려움이 따르고 있다.

다행히 SARS-CoV-2 대유행이 시작된 이래, 역학 연구와 이를 뒷받침하기 위한 실험적 연구들이 동시에 수행되고 있으며, 이러한 결과들과 기존의 알레르기 및 면역학적 지식에 기반한 분석이 더해져 종설이나 의견서 또는 가이드라인의 형태로 출판이 이어져 알레르기 환자의 치료에 도움을 주고 있다. 이 종설에서는 현재까지의 과학적 근거를 종합하여 SARS-CoV-2 대유행 기간 동안 알레르기 환자의 관리에 대해 서술하고자 한다.

SARS-CoV-2 대유행 중 알레르기 환자의 관리

1. 알레르기클리닉 관리

SARS-CoV-2 대유행이 지속되면서 진료를 위해 내원하는 환자들에 의한 병원 내 바이러스 유입의 위험성이 증가하였다. 이는 병원 내 유행 발생 및 의료진 감염의 위험을 높이므로, 대면진료가 필수적이지 않다면, 전화상담을 통한 문진과 약 처방을 통해 SARS-CoV-2의 병원 내 유입을 차단하는 것이 바람직하다.9 전화상담 시 환자의 역학정보(SARS-CoV-2 감염자와의 접촉 여부, 감염자 발생장소 방문 여부, 최근 출입국 여부 등)와 발열 및 호흡기 증상의 유무 등을 반드시 확인해야 한다. 또한, SARS-CoV-2 감염이 의심되는 환자가 병원을 내원할 때는 내원 전 선별진료소를 적극 활용하여 SARS-CoV-2 실시간중합효소연쇄반응(real-time polymerase chain reaction, RT-PCR)검사를 시행하여 감염자의 병원 출입 가능성을 차단해야 한다. 환자의 체온이 37.3℃보다 높은 경우 추가 선별검사(혈액검사, 흉부 전산화 단층촬영 등) 시행이 권고된다.10 환자를 직접 문진해야 하는 경우에는 의료진은 반드시 개인보호장구(N95 또는 KF94 이상의 필터 성능을 가진 마스크, 장갑, 가운, 고글 등)를 착용한 상태에서 진료를 시행해야 하며, 환자 또한 N95 또는 KF94 이상의 필터 성능을 가진 마스크를 착용함으로써 바이러스 전파의 위험성을 최소화해야 한다.

알레르기병을 진단하고 치료반응을 평가하는데 피부단자검사, 폐기능검사, 기관지유발검사 등 다양한 알레르기검사가 이용되고 있다. SARS-CoV-2 감염의 주된 경로는 호흡기를 통한 감염으로 특히 폐활량측정(spirometry), 폐확산능검사(diffusion capacity), 폐용적측정(lung volume)을 포함하는 폐기능검사의 경우 에어로졸화(aerosolization)의 가능성이 있어 바이러스 전파가 우려된다.11 형성된 에어로졸은 5 µm 이하의 지름을 가지며 일반적으로 바이러스는 에어로졸(aerosol)을 통해 2 m까지 비말 전파가 가능하다고 알려져 있으나, SARS-CoV-2는 에어로졸을 통해 8 m 이상 전파가 가능한 것으로 알려졌다.12 뿐만 아니라 검사 과정에서 발생한 에어로졸이 검사기구, 책상, 의자, 바닥의 표면에 묻어 접촉 전파의 위험성 역시 높아진다. 따라서 폐기능검사는 진단과 치료에 필수적인 경우에만 시행하도록 하며 이러한 경우를 제외한 규칙적인 검사의 시행은 연기해야 한다. 특별히 검사 중 기침이 유발되어 다량의 에어로졸 발생이 가능한 메타콜린유발검사, 운동유발검사, 기관지가역성검사 등의 검사는 최소화한다. 무엇보다 의료진의 안전이 최우선으로 고려되어야 하며 안전한 검사시행을 위해 많은 노력이 필요하다. 또한, 검사자와 피검사자 사이의 2 m 이상의 충분한 거리가 유지되어야 하며 검사자는 모든 개인보호장구를 철저히 착용한 상태에서 검사를 진행해야 한다. 또한 검사가 종료되면 최소 15분 이상 충분히 환기하고 사용한 기구와 주변 가구를 철저히 소독해 바이러스 전파의 위험성을 최소화해야 한다. SARS-CoV-2 감염이 확인된 환자는 폐기능검사를 시행하지 말아야 하며, 임상 증상 및 SARS-CoV-2 PCR 검사를 통해 SARS-CoV-2 감염의 회복이 확인된 환자의 경우(필요한 경우) 폐기능검사 시행을 고려할 수 있다.13

2. 알레르기병에 따른 환자 관리

다음으로 알레르기병에 따른 환자 관리에 대해 서술하고자 하며, 각 질환에 사용되는 주요 치료제에 대한 권고사항을 Table 1에 정리하였다.

Table 1
Summary of recommendations about treatment for allergic diseases during SARS-CoV-2 pandemic

3. 천식 환자 관리

천식은 기도점막의 만성염증성질환으로, 만성호흡기질환 중 가장 흔하며 그 유병률은 해마다 증가하고 있다.14 천식의 기도염증은 다양한 형태를 보이나 기도 내 호산구침윤과탈과립(degranulation)에 따른 호산구양이온단백(eosinophilic cationic protein), 호산구유발신경독소(eosinophil-derived neurotoxin), 주요기본단백질(major basic protein) 등의 과립단백질에 의한 염증이 특징인 호산구천식이 주요 표현형으로 알려져 있으며, 천식의 표현형과 중증도는 환자에 따라 다양하다. 특히 중증천식의 경우, 지속적인 호흡기증상과 잦은 천식 악화에 의해 폐기능저하와 삶의질저하가 심각하다. 또한 잦은 응급실 방문과 입원치료, 전신스테로이드 사용으로 인한 합병증과 다양한 동반질환과 사망률 증가가 관찰된다.15 천식의 주된 악화 요인은 호흡기바이러스감염으로, 소아천식의 약 80% 이상, 성인천식의 약 50%를 차지한다.16, 17 천식 환자는 제2형면역반응의 증가와 함께, 제1형면역반응의 감소가 동반되어, 바이러스에 대한 면역반응이 떨어져있다. 또한 바이러스의 감염에 의한 기도내 호산구염증의 악화와 이로 인한 기도점막의 부종, 객담 생성, 기도 과민증 증가를 통해 천식 증상 악화에 기여한다.18 천식 악화를 일으키는 가장 흔한 호흡기바이러스는 리노바이러스(rhinovirus)이며, 코로나바이러스는 약 8.4%를 차지한다.19 SARS-CoV-2 이전에 발견된 사스-코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus, SARS-CoV)와 메르스-코로나바이러스(Middle East respiratory syndrome coronavirus) 감염과 천식의 급성 악화 간의 상관관계는 없었고, SARS-CoV-2 감염과 천식의 급성 악화 간의 직접적 관련성도 명확하지 않다.20 반면에 SARS-CoV-2에 감염된 환자들 중, 천식의 유병률은 정상 인구에서의 유병률보다 낮았으며, 천식의 동반 여부는 SARS-CoV-2 감염의 중증도에 영향을 주지 않는다는 보고도 있다.21

흡입스테로이드(inhaled corticosteroid)는 기도 내 호산구성 염증을 효과적으로 억제하는 천식의 주된 치료제이다.22 하지만, 스테로이드의 면역억제 효과 때문에 흡입스테로이드의 사용이 폐렴이나 다른 하기도감염의 위험성을 높일 수 있다는 우려가 있으며, 이를 규명하기 위해 여러 연구들이 진행되었으나 상충된 결과가 존재한다.23, 24, 25, 26 이러한 연구들은 주로 흡입스테로이드와 리노바이러스에 대한 관계를 설명하였으며, 흡입스테로이드 사용과 SARS-CoV-2 감염 위험성에 대한 연구는 제한적이다. 이전의 연구에서 흡입스테로이드 사용은 급성호흡곤란증후군으로의 진행을 감소시키고 호흡생리기능을 호전시킴이 보고되었으며, 실험실적 연구를 통해 흡입스테로이드 사용에 의해 코로나바이러스의 복제가 억제될 가능성이 제시되었다.27, 28, 29 또한 흡입스테로이드가 SARS-CoV-2의 숙주세포 내 침입을 매개하는 angiotensin-converting enzyme 2와 transmembrane protease serine 2의 발현을 억제하는 것으로 알려졌으며, 메타분석을 통한 연구에서도 흡입스테로이드의 사용이 COVID-19의 임상 경과에 영향을 주지 않았다.30, 31 이에 반해 천식과 만성폐쇄성폐질환이 동반된 COVID-19 환자가 흡입스테로이드를 사용할 경우 COVID-19에 의한 사망률이 증가한다는 연구 결과가 있으나, 흡입스테로이드를 사용한 환자가 사용하지 않은 환자에 비해 동반질환이 더 많았고 연구 코호트에 포함된 환자들의 COVID-19 관련 사망률이 매우 낮았다는 점 등을 고려한다면 결과 해석에 주의가 필요하다. 따라서 현재까지의 근거를 종합해 보면, 흡입스테로이드의 사용은 SARS-CoV-2 감염 위험성 및 질병의 중증도에 부정적인 영향을 미친다고 결론지을 수 없으며, 보다중요한 것은 최상의 천식 조절 상태를 잘 유지하는 것으로 이를 위해 흡입스테로이드의 사용을 중단하지 않는 것이다.22, 32, 33 뿐만 아니라, 흡입스테로이드의 사용을 멈추게 되면 이로 인한 천식의 급성 악화 및 병원 방문으로 오히려 SARS-CoV-2의 감염 위험을 높일 수 있다. 흡입스테로이드의 사용은 pressurized MDI (metered dose inhaler)에 스페이서(흡입보조기구)를 연결한 형태가 바이러스의 에어로졸화의 위험도가 가장 낮기 때문에 우선적으로 권장되며, 의료용 분무기(nebulizer)의 사용은 바이러스 전파의 위험이 있어 권장되지 않는다.22, 34, 35

전신스테로이드(systemic corticosteroid)는 천식의 급성 악화 시 증상경감을 목표로 투여하며, 전신스테로이드에 의한 면억억제효과가 SARS-CoV-2 감염 위험성에 미치는 영향에 대한 근거는 아직 부족한 상태로 이에 대한 몇 개의 연구들이 이루어졌으나 상반된 결과를 제시하고 있다.36 SARS-CoV-2에 감염된 중증환자의 경우 기도 또는 폐포의 상피세포에서 인터루킨-1 (interleukin-1, IL-1), IL-6, IL-12, 종양괴사인자-α (tumor necrosis factor-α), 인터페론-α(interferon [IFN]-α), IFN-β, IFN-γ 등의 사이토카인과 IFN-r-induced protein 10 (IP10), monocyte chemoattractant protein 1과 같은 케모카인의 분비가 증폭된다.37, 38 이러한 현상을 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라고 부르며, 생성된 사이토카인은 SARS-CoV-2의 사멸을 일으키는 동시에 과도한 염증세포의 침윤을 유도하여 폐손상 및 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome)을 유발한다. 이러한 기전에 근거하여 COVID-19 환자에서 전신스테로이드 치료는 면역반응을 억제하여 폐손상을 경감시킬 수 있으나 면역반응이 과도하게 억제되어 효과적으로 바이러스를 제거하지 못해 오히려 질병 경과를 악화시킬 위험이 있다. 이러한 이유로 세계보건기구에서는 COVID-19 환자의 진료에 전신스테로이드의 사용은 권장하지 않는다.39 그러나 SARS-CoV-2에 의한 폐렴으로 환자가 위중한 경우, 기저질환으로 인한 저산소증이 동반된 경우, 만성질환으로 전신스테로이드를 규칙적으로 사용해온 경우, 중등도(메틸프레드니솔론 0.5–1 mg/kg/day 또는 그와 동등한 용량) 이하의 용량을 7일 이내로 사용하는 경우에는 긍정적인 결과를 기대할 수 있다.40 또한 2020년 Global Initiative for Asthma의 개정된 천식진료지침에서는 천식 급성 악화의 합병증을 예방하기 위해 짧은 기간의 전신스테로이드 투여를 권장하고 있다.22 결론적으로 전신스테로이드 사용은 천식의 중증도, 최근의 조절상태 및 악화 횟수, 현재 사용중인 천식약물 및 순응도, 환자의 동반질환 등을 고려하여 신중하게 결정되어야 한다.

추가로 일차성면역결핍증(primary immunodeficiency)이 동반된 천식 환자의 경우 지역획득감염 및 원내감염의 위험성이 높을 뿐 아니라, SARS-CoV-2 감염에 대한 취약성과 중증도가 높을 것으로 생각되나 이에 대한 근거는 미약하다. 최근 발표된 일차성면역결핍증 환자의 SARS-CoV-2 대응지침에 따르면, 일차성면역결핍증 환자가 감염 증상과 징후를 보이는 경우 즉각적인 진료를 권고하고 있다.41 또한 특별한 증상이 없거나 가벼운 증상을 보이는 일차성면역결핍증 환자에서는 SARS-CoV-2 PCR 검사는 필수적이지 않으며, 해당국가와 지역사회의 지침을 따를 것을 권고하고 있다.42 그러나 최근 SARS-CoV-2 대유행이 장기화됨에 따라 일차성면역결핍증 환자에서 SARS-CoV-2 노출력과 무관하게 급격한 염증발생의 증상이나 징후가 있는 경우에는 적극적으로 SARS-CoV-2 검사를 고려해야 하며, 검사 결과에 따라 다른 종류의 감염질환에 대한 면밀한 조사가 필요하다. 또한 정맥면역글로불린보충요법(intravenous immunoglobulin replacement therapy)이 SARS-CoV-2 감염위험을 줄인다는 근거가 확립되지 않은 상태이므로 일차성면역결핍증이 동반되어 있으나 정맥면역글로불린보충요법을 받지 않는 환자의 경우 SARS-CoV-2 예방목적으로의 정맥면역글로불린보충요법은 필요하지 않다.32

천식 환자는 SARS-CoV-2 감염에 의한 급성 악화와 이로 인한 합병증에 대한 두려움으로 의료기관의 방문을 꺼리는 경우가 많다. 또한 의료기관에 방문하더라도 천식에 의한 호흡기증상 때문에 선별진료 및 SARS-CoV-2 RT-PCR 검사가 필요한 경우가 많고, 또한 결과 확인까지 대면진료가 제한되어 적절한 치료시기를 놓칠 가능성이 있다. 최근에 천식의 급성 악화가 없었던 경증 및 중등증의 천식 환자는 발열이나 호흡기증상 및 기타 SARS-CoV-2 감염이 의심된다면 선별진료소 방문 및 적극적인 SARS-CoV-2 RT-PCR 검사시행이 요구되며, 전화상담 등의 비대면진료를 통한 천식의 조절상태평가 및 약물치료가 가능하다. 그러나 중증 천식 환자의 급성 악화는 대면진료가 불가피하며, 이는 감염전파 가능성이 최소화된 진료환경에서 가능하다. 뿐만 아니라 환자가 SARS-CoV-2 감염에 대한 불필요한 공포를 가지지 않도록 안심시키되, 마스크 착용, 손 씻기, 사회적 거리두기 등 지속적인 방역수칙 강조가 필요하며, 천식의 급성 악화를 예방하기 위해 흡입스테로이드의 규칙적인 사용을 독려하고 증상 악화 시 약물사용법 및 의료기관방문에 대한 구체적인 교육이 필요하다.

4. 알레르기비염 환자 관리

알레르기비염은 영유아부터 성인에 이르기까지 가장 흔한 알레르기병으로 최근 국내연구에서도 9.0%–27.6%의 높은 유병률을 보고하였다.43 따라서 알레르기비염과 SARS-CoV-2 감염 사이의 인과관계를 파악하는 것은 필수적이며, 이는 SARS-CoV-2 대유행 중 알레르기 환자를 안전하고 효과적으로 치료하는데 중요하다. 현재까지의 근거를 종합하면 알레르기비염과 천식은 SARS-CoV-2 감염의 위험성이나 감염의 중증도를 높이지 않으나, 아직 충분한 과학적 근거가 부족한 상태로 후속연구가 필요하다.7, 44 알레르기비염 치료를 위해 사용되는 비강스테로이드(intranasal corticosteroid) 또는 항히스타민제가 SARS-CoV-2 감염의 위험성을 높인다는 과학적근거는 없으며, 알레르기비염의 증상이 SARS-CoV-2에 의한 상기도감염증상과 유사하기 때문에 알레르기비염을 잘 치료하는 것은 동반된 SARS-CoV-2 감염의 가능성을 판단하는데 도움을 줄 수 있다. 특히 비강스테로이드는 알레르기비염 치료의 중심약제로 국소적으로 비강점막에만 작용하여 항염증효과를 나타내어 전신면역에 영향이 없기 때문에 SARS-CoV-2에 감염된 알레르기비염 환자에서도 비강스테로이드 사용을 유지하도록 권장한다.45 또한 적극적인 알레르겐회피와 2세대항히스타민제의 투여 또한 SARS-CoV-2 감염 여부와는 상관없이 알레르기비염 환자의 증상조절을 위해 사용 가능하다. SARS-CoV-2 대유행 중 알레르기비염에 대한 평가와 치료는 대면진료보다는 전화상담 등을 이용한 비대면진료로 진행하는 것이 권장된다.

5. 알레르기피부염 환자 관리

COVID-19는 호흡기증상 외에도 발진, 두드러기, 수포, 괴사성병변에 이르기까지 다양한 피부 증상을 나타내며, SARS-CoV-2 감염은 면역복합체(immune complex)를 형성하여 국소 또는 전신면역반응을 유발하고 이로 인한 혈관염 또는 혈전증이 피부병변의한 발생기전으로 제시되었다.46, 47 따라서 아토피피부염, 만성두드러기, 혈관부종, 약물과민반응 등의 병력을 가진 환자에서 피부 증상만으로는 SARS-CoV-2 감염과 기저질환의 악화를 구별하는 것이 어려울 수 있으며, 특히 피부 증상이 발열 및 호흡기 증상과 동반된 경우에는 SARS-CoV-2 RT-PCR 검사를 고려해야 한다. SARS-CoV-2 대유행 중에는 일부 알레르기피부염 환자의 경우에 비대면진료 및 전화상담을 이용한 원격진료도 가능하지만, 장기를 침범한 혈관부종 혹은 유전혈관부종의 확진과 진료는 반드시 대면진료를 통해 이루어져야 한다.32 비진정성(non-sedating)항히스타민제만으로 증상조절이 가능한 경증 만성두드러기 환자의 진료는 제도가 완비된 상황에서 비대면진료가 가능하나, 항IgE항체(omalizumab)치료제와 면역억제제를 사용해야 하는 중증 만성두드러기 환자의 경우 대면진료에 제한이 따른다.32, 48, 49

아토피피부염은 피부의 만성알레르기염증과 피부장벽의 파괴가 특징인 질환으로 국소스테로이드(topical corticosteroids)는 아토피피부염의 피부염증 조절을 위해 흔히 사용되는 약제이다. 최근 SARS-CoV-2 감염에 의한 피부병변의 치료에 국소스테로이드가 사용되고 있으나, 국소스테로이드가 SARS-CoV-2 감염에 미치는 영향에 대한 연구는 제한적이다.50 국소스테로이드는 대부분 피부에 흡수되어 작용하며 혈액 내로의 흡수율이 현저히 떨어지기 때문에 전신면역을 저하시킬 가능성은 낮다고 생각되나, 드물게 국소스테로이드 사용에 의한 전신부작용이 존재한다.51 Souaid 등52은 국소스테로이드 또는 국소칼시뉴린억제제(topical calcineurin inhibitor)를 사용한 87명의 환자를 통해 이러한 약제의 사용이 SARS-CoV-2 감염의 위험성이나 중증도를 상승시키지 않는다고 보고하였다. 그 외 증증 아토피피부염의 치료에 전신면역억제제가 사용되는데, 이들은 다양한 면역세포의 활성도를 저해할 수 있어 SARS-CoV-2 감염위험 증가에 대한 우려는 있으나 현재까지 인과관계에 대한 근거는 확립되지 않았다. European Task Force on Atopic Dermatitis에서 발표한 문헌에서는 전신면역억제제를 투여중인 환자에게 지속적인 약물투여를 권고하고 있으며, 오히려 전신면역억제제를 중단하여 아토피피부염 또는 천식, 만성폐쇄폐질환, 호산구식도염 등 기저 알레르기병이 악화되어 환자의 면역을 크게 저하시킬 위험에 대하여 경고하였다.53 또한 중증 아토피피부염이나 치료되지 않은 아토피피부염의 경우 포진습진(eczema herpeticum) 같은 파종성바이러스피부질환(disseminated viral skin disease)의 위험성이 높아질 수 있다.54, 55

Dupilumab은 제2형면역반응을 선택적으로 억제하는 약물로 아토피피부염과 천식에서 그 임상적 효과가 검증되었다. 비록 dupilumab이 SARS-CoV-2 감염에 미치는 영향에 대하여 충분한 근거가 축적되지 않았지만, 현재까지의 연구를 통해 dupilumab의 투여는 SARS-CoV-2 감염의 위험성이나 중증도를 높이지 않는 것으로 생각된다. Ferrucci 등56은 dupilumab을 투여한 245명의 아토피피부염 환자 중 2명이 SARS-CoV-2에 감염되었으나 비정상적인 감염의 경과를 보이지는 않았다고 보고하였다. Carugno 등57의 보고에 따르면 30명의 아토피피부염 환자에게 dupilumab을 투여하였으나 SARS-CoV-2 감염사례는 없었다. 미국피부과학회(The American Academy of Dermatology)는 SARS-CoV-2 감염이 확인된 환자의 경우 모든 전신치료제를 중단하도록 권고하였으며, 3상임상시험에서 확인된 dupilumab의 안전성 자료에 근거하여 환자가 SARS-CoV-2 감염의 고위험군이 아니고 감염의 증상이나 징후가 없다면 dupilumab 치료를 지속 또는 유지할 수 있다고 설명하였다.58 Dupilumab이나 전신면역억제제 치료를 중단한 경우에는 아토피피부염의 악화방지를 위해 충분한 국소치료와 이에 대한 교육이 필요하다. 향후 아토피피부염의 치료약물들이 SARS-CoV-2 감염에 미치는 영향에 대하여 추가 연구가 필요하다.

6. 알레르겐면역요법 중인 환자 관리

알레르겐면역요법(allergen immunotherapy)는 알레르기천식, 알레르기비염, 아토피피부염, 벌독아나필락시스 환자에서 면역관용(immune tolerance)을 유도하여 질병변경효과(disease-modifying effect)를 나타내는 알레르기병의 치료 방법으로, 치료종료 이후 장기적인 치료 효과 유지가 가능하다.59, 60 알레르겐면역요법은 여러가지 면역반응의 변화를 야기하며, 조절T세포(regulatory T cell) 및 조절B세포(regulatory B cell)의 생성과 면역조절사이토카인으로 알려진 IL-10과 조직성장인자-β (transforming growth factor-β)의 발현증가가 알레르겐면역요법의 중요한 기전으로 알려져 있다.61 자연살해세포(Natural killer cell)와 CD8+T세포는 SARS-CoV-2에 대한 면역반응에 필수적이며, SARS-CoV-2에 감염된 환자에서 이러한 세포들의 수의 감소가 확인되었다.62 알레르겐면역요법은 제2형면역반응에 관여하는 세포들을 주로 억제하는 것으로 알려져 있으며 자연살해세포와 CD8+T세포의 수나 활성에 영향을 주지 않아 SARS-CoV-2를 포함한 바이러스감염에 미치는 영향은 희박하다. 현재 알레르겐면역요법은 피하면역요법(subcutaneous immunotherapy) 또는 설하면역요법(sublingual immunotherapy)의 방식이 널리 사용되며, 피하면역요법의 경우 일반적인 약물치료나 설하면역요법과는 달리 환자와 의료진의 대면접촉이 불가피하다. 피하면역요법은 증량 기간(up-dosing phase) 동안 매일 또는 매주 주사 투여가 필요하며 유지 기간(continuation phase)에는 매달 주사 투여가 필요하다. 최근 Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma와 European Academy of Allergy and Clinical Immunology에서 발표한 성명서에서 SARS-CoV-2 감염이 확인되었거나 의심되는 환자에서 질병의 중증도와 상관없이 알레르겐면역요법을 중단하도록 권고하고 있다.63 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자의 경우, 예정대로 알레르겐면역요법은 지속 가능하며, 감염이 의심되지 않는 환자에서 알레르겐면역요법은 새롭게 시작하거나 유지할 수 있으며, 피하면역요법 또는 설하면역요법의 투여 간격을 연장하는 것을 고려할 수 있다. 특별히 벌독아나필락시스 같이 생명에 위협을 줄 수 있는 중증 알레르기병이 있는 경우에는 알레르겐면역요법의 투여 간격을 연장하는 것은 신중히 결정되어야 하며, 치료를 중단하지 말아야 한다.

7. 생물학적치료제 사용 중인 환자 관리

최근 제2형면역반응에 관여하는 핵심적인 항체(IgE) 및 사이토카인(IL-4, IL-5, IL-13)의 작용을 차단하는 생물학적치료제는 중증천식, 중증아토피피부염, 만성두드러기 등의 치료제로 사용되고 있다. 이들은 대규모임상연구와 실제 임상현장기반의 연구 결과를 통하여 그 효능과 안전성이 충분히 입증되었으나, COVID-19 대유행에서 지속 투여에 대한 위험성 또는 안전성에 대한 연구는 미흡하다.

항IL-5 및 IL-5수용체항체치료제는 호산구의 생성, 증식, 조직침윤 및 생존에 중요한 IL-5의 작용을 차단하여 호산구병의 치료에 사용되어 왔다. 호산구는 기생충에 대한 면역반응을 담당하나 SARS-CoV-2와 같은 바이러스감염에 대한 역할에 대해서는 알려지지 않았다. 호산구감소증이 COVID-19의 불량한 예후와 관련이 있다는 초기 연구 결과가 있었으나 이를 통해 COVID-19의 중증도를 예측할 수 있는지 확실하지 않아 추가 연구가 필요한 상황이며, 현재까지 호산구감소증은 SARS-CoV-2 감염에 따른 결과로 해석된다. Omalizumab은 항IgE항체로 비만세포와 호염기구의 탈과립을 억제하고 B세포의 알레르겐특이IgE 생성을 저하시킴으로 현재 알레르기 중증천식과 중증만성두드러기 환자에게 사용되고 있다. Omalizumab이 바이러스감염에 미치는 영향에 대하여 연구가 충분치 않으나, 한 연구에서 omalizumab은 형질세포양수지상세포(plasmacytoid dendritic cell)의 FcεRIα의 발현을 감소시키고 이는 바이러스감염에 대한 면역반응에 중요한 역할을 담당하는 IFN-α 생성을 증가시킴으로써 omalizumab이 항바이러스효과를 나타낼 수 있음을 제시하였다.64 또한 omalizumab은 리노바이러스의 배출(shedding)과 감염 기간을 줄여 감염의 위험성을 낮춘다고 보고되었다.65

현재까지 알레르기병의 치료에 사용 중인 생물학적치료제가 SARS-CoV-2 감염의 위험성을 높인다는 확실한 근거가 없는 상태이므로, 현재의 적응증에 따라 생물학적치료제를 투여 중인 환자들은 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없다면 생물학적치료제의 투여를 지속하도록 권장한다.66 생물학적치료제의 유지치료가 필요한 경우, 자가투여가 가능하다면 이를 적극 활용하여 병원방문 횟수를 줄이고 SARS-CoV-2 감염 위험을 낮출 수 있으나, 국내에 출시된 생물학적치료제 중 dupilumab을 제외하고는 자가투여가 가능한 것이 아직 없다.

SARS-CoV-2 백신과 알레르기병

SARS-CoV-2 대유행이 장기화됨에 따라 전 세계는 백신개발 및 접종을 통해 집단면역을 형성하여 대유행을 극복하고자 노력하고 있다. 이러한 노력을 바탕으로 2020년 12월 2일 영국의 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency는 백신의 한시적 허가를 승인하였고, 2020년 12월 11일, 미국 Food and Drug Administration는 Pfizer-BioNTech사의 mRNA백신에 대한 긴급허가를 승인하였으며, 이어서 Moderna사의 SARS-CoV-2 mRNA백신의 긴급허가를 승인하였다. 국내에서는 2021년 2월 10일에 AstraZeneca사의 SARS-CoV-2의 바이러스벡터백신이 승인되었고, 2021년 3월 5일부터 Pfizer-BioNTech사의 mRNA백신 사용이 허가되었다. 현재까지 전 세계적으로 4억도스(dose) 이상의 백신접종이 이루어졌으며, 약 9,610만 명이 백신접종을 완료하였다. 국내에서도 Pfizer-BioNTech사와 AstraZeneca사의 백신으로 약 80만도스의 접종이 시행되었다.

일반적인 백신성분에 대한 알레르기반응은 접종 100만도스당 5예 미만으로 매우 드물다.67 SARS-CoV-2백신의 경우 접종 100만도스당 11.1예에서 아나필락시스를 포함한 알레르기반응이 보고되어, 다른 종류의 백신에 비해 상대적으로 알레르기반응의 발생률이 높은 것으로 알려졌다.68 백신에 대한 알레르기반응은 백신의 유효성분보다는 다양한 종류의 첨가제(난단백질, 젤라틴, 포름알데히드 등)에 대한 반응으로 생각되며, 이러한 첨가제는 백신에 의해 유도되는 면역반응을 상승시키거나, 세균오염을 방지하고, 백신의 수송이나 저장 시 안정성 증대를 목적으로 사용된다. SARS-CoV-2백신에의한알레르기반응은주로 polyethylene glycol (PEG)이나 polysorbate에대한반응으로생각된다. PEG와 polysorbate는 백신 등의 약물 뿐 아니라 화장품, 연고 등의 첨가제로 흔히 사용되는 물질이며, 약물의 수용성을 증가시키기 위해 사용된다. PEG는 주로 백신이 아닌 약물의 첨가제로 널리 사용되며, polysorbate는 독감백신, 폐구균백신, 간염백신 등 다양한 백신의 첨가제로 사용되고 있다. Pfizer-BioNTech사와 Moderna사의 SARS-CoV-2 mRNA백신에는 PEG가, AstraZeneca사와 Johnson & Johnson사의 SARS-CoV-2백신에는 polysorbate가 첨가제로 사용되고 있다. PEG는 구성단위사슬 수에 따라 분자량이 달라지며, 다양한 분자량의 PEG가 약물첨가제로 사용된다. Pfizer-BioNTech사와 Moderna사의 SARS-CoV-2백신에는 PEG2000 (분자량 약 2,000)이 첨가제로 사용되며, 이는 바이러스의 mRNA를 운반하는 지질나노입자를 안정시킨다. Polysorbate는 polyether domain을 가지고 있어 PEG와 화학적구조가 유사하며, PEG와 polysorbate사이의 교차반응성이 보고된 바 있다.69 AstraZeneca사와 Johnson & Johnson사의 SARS-CoV-2백신에 polysorbate 80이 사용되며, 이외에 다양한 백신과 단클론항체 등의 약물에도 polysorbate 80이 첨가제로 사용된다. Polysorbate는 그 자체로 감작을 유발하여 알레르기반응을 일으킬 수 있다고 알려져 있으나 아직 실험적 근거가 충분하지 않은 반면, PEG에 대한 피부검사는 이를 포함하고 있는 약물에 대한 알레르기를 진단하는데 도움이 된다.70 Pfizer-BioNTech사와 Moderna사의 SARS-CoV-2 mRNA백신 접종 후 나타난 아나필락시스반응은 이전에 있었던 PEG에 대한 알레르기반응 때문이라고 생각되나, PEG2000 또는 polysorbate 80이 첨가된 SARS-CoV-2백신에 대한 알레르기반응을 진단 또는 예측하기 위한 피부검사의 임상적 유용성에 대해 추가 연구가 필요하며 비IgE매개반응의 가능성도 고려해야 한다. 미국 Centers for Disease Control and Prevention는 PEG와 polysorbate에 대하여 알레르기반응을 보인 병력이 있는 경우, 이들 성분이 포함된 SARS-CoV-2 백신의 접종을 금하고 있으며, 해당 성분이 포함되지 않은 백신접종은 주의가 필요하다.71 이외에 다른 종류의 백신에 대한 알레르기병력 또는 약물이 아닌 식품, 애완동물, 벌독, 라텍스 등에 중증알레르기반응의 병력이 있더라도, SARS-CoV-2 백신접종이 가능하다. 그러나 환자의 병력 중 아나필락시스, 조절되지 않는 천식, 비만세포증(mastocytosis) 또는 다른 비만세포병이 있는 경우는 알레르기반응의 위험 인자로 백신접종 전 충분한 병력청취가 필요하며, 가능한 병원에서 접종하고 접종 후 30분 이상 이상반응 여부를 관찰해야 한다.72 또한 중증알레르기반응의 발생을 대비하여 에피네프린, 산소, 수액제제, 스테로이드, 항히스타민제 등을 접종 장소에 항상 준비해야 한다. SARS-CoV-2 백신 1차 접종 후 알레르기반응 또는 이와 유사한 반응을 보인 경우에는 임상 양상과 PEG에 대한 피부검사에 근거하여 IgE매개반응 여부를 판별하고 알레르기반응의 중증도에 따라 2차 접종 가능 여부를 판단해야 한다.73 SARS-CoV-2 백신에 대한 피부검사가 피접종자의 알레르기반응을 예측 또는 평가하는데 도움이 될 수 있으나, 임상적 유용성이나 위험성에 대한 검증이 부족하고, 최근에 백신접종이 시작됨에 따라 백신의 공급부족이 우려되므로 현재로서는 권장되지 않는다.74 따라서 SARS-CoV-2 백신을 안전하게 접종하기 위하여 이상반응의 표현형 확인, 위험도분류, 최신 지견과 공동의사결정(shared decision)에 근거한 가이드라인의 제시 등 알레르기 전문가로서의 역할이 필수적이며, SARS-CoV-2 백신의 임상적 효과와 위험성, 그리고 알레르기반응을 효과적으로 예측 및 평가할 수 있는 과학적 근거가 확보되어야 한다.

결론

SARS-CoV-2의 대유행은 우리의 생활방식뿐 아니라 진료현장의 모습까지 바꾸었다. 이례적인 전세계적 신종감염병의 위기 속에서 많은 연구자들의 노력으로 신종바이러스 출현 후 1년이라는 시간에 비해 많은 것들이 밝혀졌고, 이를 통해 SARS-CoV-2 대유행종식이라는 희망 속에서 백신접종이 활발히 이루어지고 있다. 그러나 이 신종바이러스감염병에 대해 밝혀야 할 것이 많이 남아있으며, 현재까지의 지식을 전체로 확대적용하기에는 제한점이 많다. 현재까지 SARS-CoV-2에 대하여 알려진 정보의 다수는 경험과 관찰을 통해 얻어진 것으로, 이는 의료진과 환자의 위험을 최소화하기 위한 논리적 의사결정을 돕는데 의의가 있다. 또한 각각의 진료 상황은 다를 수 있어 의료진 각자가 임상현장에서 자신과 환자의 안전이 보장될 수 있도록 최선의 결정을 내려야 한다. 이를 위해서는 장기간의 관찰연구와 실험적 연구를 통한 기전규명 등 추가 연구가 필수적이며, 이를 기반으로 국내외 알레르기 전문가들의 공동의사결정을 통한 가이드라인의 제시가 필요하다.

Notes

This study was supported by a grant from the Korea Research-Driven Hospitals project (HR16C0001) of Korea Health Industry Development Institute and Ministry of Health and Welfare.

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