Tiefe Beinvenenthrombosen, venöse Thromboembolien und Lungenarterienembolien treten bei mit COVID-19 („corona virus disease 2019“) hospitalisierten Patienten gehäuft auf, insbesondere bei schwerem Verlauf. Thromboembolische Ereignisse haben bei Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf eine wesentlich höhere Mortalität als bei Patienten ohne COVID-19. Die radiologischen Befunde, insbesondere der Lunge, haben früh an ein vaskulitisches/systemisches Geschehen denken lassen. Der Einsatz niedermolekularer Heparine bzw. einer oralen Antikoagulation senkt das Risiko deutlich.

Frühen Studien zufolge erleiden etwa 20 % der mit COVID 19 hospitalisierten Patienten einen akuten Lungenschaden (ARDS; [17]). In der weiteren Entwicklung der Pandemie fiel allerdings auf, dass ein Teil dieser Patienten nicht die für die ARDS klassische Erhöhung der pulmonalen Elastance entwickelte [5]. Die Beobachtung einer gesteigerten pulmonalen Angiogenese gepaart mit einem erhöhten intrapulmonalen Rechts-zu-Links-Shunt veranlasste einige Autoren, das Akronym „AVDS“ für akutes vaskuläres Distresssyndrom zu prägen [8].

Eine Verbindung der SARS-CoV-2-Infektion mit thromboembolischen Ereignissen war eines der ersten als gesichert geltenden Kriterien zur klinischen Unterscheidung von der normalen Grippe und basierte auf Obduktionen an COVID-19 verstorbener Patienten [18]. Neben Thrombosen und Thrombembolien häuften sich im Verlauf bei den Obduktionsstudien vor allem Nachweise von Mikrothromben und einer Endothelialitis [1]. COVID-19 hat sich zunehmend als systemische Erkrankung herausgestellt, die von einer Fehlregulation des Immunsystems mit Hyperkoagulopathie gekennzeichnet ist. Bereits zu Beginn der Pandemie war der Nachweis auffälliger Gerinnungsparameter [15] als ungünstiger Prognoseparameter erkannt worden. Hierbei scheint ein erhöhtes D‑Dimer ein verlässlicher prognostischer Indikator zu sein. Weitere Risikofaktoren sind Adipositas und ein erhöhter IL-6-Spiegel.

Mit zunehmendem Verständnis der COVID-19-Erkrankung als Vaskulopathie [15] rundet sich auch das Bild einer vermehrten Entstehung von endothelseitigen thrombembolischen Ereignissen ab. Der Bildgebung kommt hierbei eine essenzielle Rolle in der Detektion vaskulärer Erkrankungsmanifestationen zu.

Bei schwer kranken COVID-19-Patienten war das progressive Lungenversagen deutlich häufiger mit dem pathologischen Nachweis thrombotischen Materials [18] vergesellschaftet als bei der Autopsie von Patienten mit Influenza A [3]. Auch venöse thrombotische Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenarterienembolien [LAE]) werden bei Influenza wesentlich seltener beobachtet als bei COVID-19 [11]. In der Bildgebung fanden sich Thrombosen und Embolien bei 37 % der intensivmedizinisch behandelten Patienten und bei 10 % der COVID-19-Patienten auf Normalstationen [19].

Die vermehrte Thrombenbildung betrifft bei COVID-19-Patienten auch die kleinen Gefäße: Mikrovaskuläre Thrombosen waren bei COVID-19 neunmal so häufig wie bei Patienten mit Influenza [1]. Ramacciotti et al. fanden thromboembolische Ereignisse bei 49 % der untersuchten intensivmedizinisch betreuten Patienten mit COVID-19 [14], wobei 87 % der betroffenen Patienten Lungenembolien, aber nur 4 % tiefe Venenthrombosen aufwiesen. Es ist daher sehr wahrscheinlich, dass es sich bei den beobachteten makro- und mikrovaskulären Thromben in der Lunge von COVID-19-Patienten zu nennenswerten Anteilen nicht um Lungenembolien handelt, sondern dass sie vor Ort, in den Lungengefäßen entstanden sind.

Auch wenn bei Patienten mit septischen Zustandsbildern grundsätzlich von einer disseminierten Gerinnungsaktivierung auszugehen ist und durch Akute-Phase-Reaktion und Immobilisation ein generelles Thromboserisiko besteht, spricht das Verteilungsmuster für eine pulmonale Manifestation eines vaskulitischen Geschehens.

Typisch für COVID-19 sind daher sehr häufige und ausgedehnte pulmonale mikro- und makrovaskuläre Thrombosen, während die Inzidenz venöser Thrombosen (Beinvenenthrombosen, Armvenenthrombosen, aber auch intrakranieller Thrombosen) ähnlich ist wie bei Patienten mit anderen septischen Zustandsbildern. Die bildgebende Diagnostik sollte sich daher auf eine bestmögliche Beurteilung der pulmonalen Gefäßsituation konzentrieren (wenn möglich, unter Einschluss der Lungenperipherie und der Mikrozirkulation), während ein generelles Screening auf venöse Thrombosen nicht vordringlich ist.

Der Einsatz der Computertomographie (CT) zum Nachweis von COVID-19 anhand des charakteristischen Musters einer Viruspneumonie wurde rasch zugunsten der RT-PCR (Reverse-transcription-Polymerasekettenreaktion) verlassen. Nicht nur der Strahlenschutz spricht dagegen (s. SSK-Stellungnahme in diesem Heft), sondern auch die mögliche Infektionsübertragung auf andere Patienten und das Personal.

Wenn heute CT-Untersuchungen angefordert werden, stehen Fragestellungen nach Sekundärkomplikationen und Differenzialdiagnosen im Vordergrund, insbesondere bei Patienten mit schwerer Symptomatik oder einer klinischen Verschlechterung [2]. Zu den relevanten Fragestellungen zählen das Ausmaß der entzündlichen Veränderungen der Lunge, der Nachweis einer möglichen Super- bzw. Zweitinfektion und die Abgrenzeng diffuser (am ehesten mikrovaskulärer/mikrothrombotischer) Veränderungen (Abb. 1 und 2; [16]) von einer Lungenarterienembolie (Abb. 3.). Die konkreten A‑priori-Wahrscheinlichkeiten für das Vorliegen der entsprechenden Pathologie unterscheiden sich bei Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf deutlich vom intensivmedizinisch behandelten Influenzapatienten [9, 12]. Die Prävalenz einer LAE beträgt 8 % bei Intensivpatienten mit Influenza, 18 % bei hospitalisierten COVID-19-Patienten und 22 % bei Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf.

Abb. 1
figure 1

Alveoläre Mikrothrombose und fokale alveoläre Hämorrhagie bei COVID-19. a Mikro-Computertomographie (µCT) eines Lungenpräparats eines 71-jährigen COVID-19-Patienten nach invasiver Beatmung und Vollheparinisierung mit Nachweis von alveolären Mikrothromben (offene Pfeile), fokaler alveolärer Hämorrhagie (Pfeile) und beginnenden peripheren Fibrosierungen (Oval). b Volumenrendering der alveolären Mikrothromben (offene Pfeile) und der fokalen alveolären Hämorrhagie (Pfeile). c Histopathologischer Nachweis fibrinoider kapillarer Mikrothromben (offene Pfeile) und fokaler alveolärer Hämorrhagie (Pfeile). a, b Nach chemischer Trocknung des Lungengewebes erfolgte die Bildakquisition mittels Bruker SkyScan 1176 µCT mit einer Voxelkantenlänge von 9 µm. Für die graphische Darstellung wurden CTVox 3.1.1 (Bruker Biospin, Rheinstetten, Deutschland; a) und VGSTUDIO Max 3.4.0 (Volume Graphics, Heidelberg, Deutschland; b) genutzt. c Fuchsin-Orange-G-Färbung einer direkt an die für a, b verwendeten Region angrenzenden Gewebeprobe

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Abb. 2
figure 2

Non-Makro-Lungenarterienembolie (LAE), pulmonal-vaskuläre Manifestationen im Rahmen von COVID-19. 21-jährige Patientin mit COVID-19 und V. a. LAE. a Vereinzelte Milchglasinfiltrate v. a. in der Lungenperipherie (offener Pfeil), deutliche Dilatation peripherer Lungengefäße (geschlossene Pfeile). b Kein Nachweis einer LAE. c Deutliche Perfusionsinhomogenitäten in der Z Effective Karte mit milder Hypoperfusion der Milchglasinfiltrate (offener Pfeil), deutlicher Hyperperfusion von subpleuralen Arealen distal der dilatierten Lungengefäße (geschlossene Pfeile) und Perfusionsdefiziten in Arealen ohne Infiltrate oder makroskopischen Gefäßanomalien (Oval); siehe hierzu auch die Gefäßdarstellung in der Jodkarte (d). Dual-Layer-CT-System mit 64 Detektorzeilen (iQon Spectral CT, Philips Healthcare, Best, Niederlande). Zur Kontrastverstärkung wurde ein Hochdruckinjektor verwendet, um ein Kontrastmittelvolumen von 95 ml (Accupaque 350 mgI/ml; GE Healthcare, Braunschweig, Deutschland) mit einer Flussrate ≥ 3,0 ml/s zu injizieren

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Abb. 3
figure 3

Lungenarterienembolie (LAE) im Rahmen von COVID-19. 68-jähriger COVID-19-Patient unter Vollheparinisierung. Nach 3‑wöchigem oligosymptomatischem Verlauf, neuaufgetretene Kollapsneigung, Schwindel und Bradykardien. Zu einem Vorbefund 7 Tage zuvor neu abgrenzbare LAE im rechten Unterlappen (offen Pfeile) mit entsprechenden Perfusionsausfällen in der Jodkarte (b; Oval) bei konstanten Infiltraten, betont im linken Oberlappen (gelbe Pfeile/Oval). Dual-Layer-CT-System mit 64 Detektorzeilen (iQon Spectral CT, Philips Healthcare, Best, Niederlande). Zur Kontrastverstärkung wurde ein Hochdruckinjektor verwendet, um ein Kontrastmittelvolumen von 95 ml (Accupaque 350 mgI/ml; GE Healthcare, Braunschweig, Deutschland) mit einer Flussrate ≥ 3,0 ml/s zu injizieren

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Während die Inzidenz der akuten zerebralen Ischämie sich durch eine SARS-CoV-2-Infektion nur moderat erhöht und im Wesentlichen den präexistenten Risikofaktoren zu folgen scheint [13], ist die Beteiligung abdominaler Gefäße überraschend häufig, und zwar meist in Form einer mikrovaskulären Beteiligung und Endorganischämie von Darm, Milz, Nieren, Leber oder Gallenblase [4]. Hierbei sind analog zur Lungenarterienembolie nur teilweise Makroverschlüsse der Arterien oder eine Portalvenenthrombose nachweisbar (Abb. 4).

Abb. 4
figure 4

Ausgedehnte Darmischämie im Rahmen von COVID-19. a Mesenterialischämie mit Pneumatosis intramuralis et portalis (offene Pfeile) ohne Nachweis proximaler Gefäßpathologien der A. mesenterica superior. In der Jodkarte kräftiger Kontrastierung der Duodenalwand und des proximalen Jejunums; im weiteren Verlauf bis Colon ascendens fehlend (gelbes Oval). Intraoperativ 4,8 m ischämischer Dünndarm, 60 cm Dickdarm. Histologisch Dünn- und Dickdarmischämie mit Innenschicht-betonten Nekrosen. b Dual-Layer-CT-System mit 64 Detektorzeilen (iQon Spectral CT, Philips Healthcare, Best, Niederlande). Zur Kontrastverstärkung wurde ein Hochdruckinjektor verwendet, um ein Kontrastmittelvolumen von 95 ml (Accupaque 350 mgI/ml; GE Healthcare, Braunschweig, Deutschland) mit einer Flussrate ≥ 3,0 ml/s zu injizieren

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Management der Antikoagulation oder der Gerinnungsstörung?

Die Thrombozytenfunktionshemmung scheint in der bislang nur als pre-print erschienenen RECOVERY-Studie [6] für hospitalisierte Patienten ohne Wirksamkeit.

Niedermolekulare Heparine und Fondaparinux zeigen eine zuverlässigere gerinnungshemmende Wirkung, sind allerdings ebenfalls auf das bei schwer kranken Patienten häufig verminderte Antithrombin angewiesen. Bei niedermolekularem Heparin ist das Risiko einer HIT‑2 erheblich geringer als bei Verwendung von unfraktioniertem Heparin; bei Fondaparinux ist nicht mit dem Auftreten einer HIT‑2 zu rechnen. Nachteil von Fondaparinux ist allerdings die rein renale Elimination, die bei intensivmedizinischen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion problematisch sein könnte.

Günstiger könnten direkt wirksame Antikoagulanzien sein, insbesondere Apixaban und Rivaroxaban, der Einsatz kann aber bisher wegen noch nicht vorhandener Studienergebnisse und fehlender Zulassung zur Thromboseprophylaxe in dieser Indikation nicht empfohlen werden.

Die aktuellen Empfehlungen sehen vor, dass hospitalisierte Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erhalten sollten, wobei für Patienten mit besonderem Risiko (bekannte Thromboseneigung, frühere thrombotische Ereignisse, eingeschränkte Mobilität, hohes Körpergewicht, aktive Tumorerkrankung, besondere vaskuläre Risikofaktoren wie Diabetes mellitus etc.) eine erhöhte Dosierung verwendet wird [10]. Bisherige Untersuchungen mit niedermolekularem Heparin zeigen, dass eine therapeutische Dosierung wirksamer in der Verhinderung thrombotischer Ereignisse bei schwerer COVID-19 ist [7].

Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin und Certoparin sowie Fondaparinux sind für die Thromboseprophylaxe bei nichtchirurgischen Patienten zugelassen, und es liegen eindeutige Empfehlungen für die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin und Certoparin können auch bei terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse eingesetzt werden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist daher kein Grund für die Verwendung von unfraktioniertem Heparin bei intensivmedizinischen Patienten allgemein und bei Patienten mit COVID-19 im Speziellen.

Nadroparin ist für die Thromboseprophylaxe bei nichtchirurgischen Patienten nicht zugelassen. Bei Nachweis einer Thrombose oder Embolie (also auch der o. g. pulmonalen mikro- und makrovaskulären Thromben) kann die für die Behandlung der tiefen Venenthrombose und/oder Lungenembolie übliche gerinnungshemmende Therapie erfolgen. Die aktuellen Leitlinien empfehlen eindeutig, niedermolekulare Heparine oder Fondaparinux gegenüber unfraktioniertem Heparin zu bevorzugen, und, wenn klinisch möglich, direkte orale Antikoagulanzien einzusetzen. Zu beachten ist, dass bei Verwendung von Edoxaban und Dabigatran eine Initialphase von 5–7 Tagen mit parenteraler Antikoagulation (bevorzugt niedermolekulares Heparin oder Fondaparinux) vorgesehen ist, während bei Verwendung von Rivaroxaban und Apixaban direkt mit der oralen Medikation gestartet wird. Bei Rivaroxaban ist eine erhöhte Initialdosis (2-mal 15 mg für 3 Wochen, weitere Therapie mit 1‑mal 20 mg täglich) vorgesehen, ebenso bei Apixaban (2-mal 10 mg für 1 Woche, dann 2‑mal 5 mg täglich). Vorteil von Apixaban ist, dass die Pharmakodynamik durch die Nierenfunktion nicht relevant beeinflusst wird und auch bei schwerer Nierenfunktionsstörung mit normaler Dosierung behandelt werden kann. Bei Rivaroxaban und Edoxaban ist hingegen bei Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion erforderlich, und der Einsatz wird bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung nicht empfohlen. Dabigatran ist bei stark eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert, ebenso Phenprocoumon und Warfarin.

Fazit für die Praxis

  • Wie in vielen klinischen Fächern ist COVID-19 auch radiologisch ein sich in mannigfaltigen Formen manifestierendes Krankheitsbild.

  • Bezüglich der diagnostischen Morphologie stehen sowohl pulmonal als auch im übrigen Körper lokal vaskulitisch verteilte thrombotische und nur teils thrombembolische Manifestationen im Vordergrund.

  • Zur Darstellung der Pathologien sollte deshalb nicht nur auf den Nachweis des vermuteten Makrogefäßverschlusses geachtet werden, sondern auch mögliche Mikrogefäßparameter wie Kontrastdynamiken und somit der eigentlichen Perfusion.

  • Mit der geeigneten Prophylaxe lassen sich die Verläufe deutlich positiv beeinflussen.