Контрацепция занимает важное место в поддержании репродуктивного здоровья. Принятое в международной практике определение репродуктивного здоровья (РЗ) сформулировано на Международной конференции по народонаселению и развитию в Каире в 1994 г. В ходе конференции страны-участницы, включая Российскую Федерацию, определили РЗ как «состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней или недугов во всех вопросах, касающихся репродуктивной системы, ее функций и процессов». Перефразируя данное определение, можно сказать, что РЗ — это возможность родить здорового ребенка, регулировать рождаемость — планировать число детей и сроки их рождения и в целом вести приносящую удовольствие сексуальную жизнь без страха наступления нежелательной беременности и болезней [1]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает предоставление услуг в области репродуктивного здоровья как важнейшую задачу здравоохранения, которую необходимо поддерживать во время пандемии COVID-19 [2]. Однако в связи с пандемией ограничения затронули многие виды медицинской помощи, особенно в области сексуального и репродуктивного здоровья. Если данному вопросу не уделять должного внимания, это может привести к большому количеству серьезных последствий, включая рост количества незапланированных беременностей, абортов, показателей материнской и неонатальной смертности. Необходимо рассматривать услуги в области репродуктивного здоровья как жизненно важные, позволяя людям пользоваться ими без какого-либо страха [3].
Вскоре после объявления пандемии COVID-19 ВОЗ задекларировала, что «выбор женщин и их права на охрану сексуального и репродуктивного здоровья должны уважаться независимо от статуса COVID-19, включая доступ к контрацепции» [4]. Консультирование по вопросам контрацепции является обязанностью акушера-гинеколога [5].
В настоящее время одним из наиболее эффективных методов предупреждения нежелательной беременности являются комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Сомнения в назначении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основаны на результатах лабораторных исследований прокоагулянтной активности компонентов КОК in vitro, а не на результатах клинических исследований. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — редкое заболевание у молодых женщин, но частота его незначительно повышается при приеме КГК, особенно при наличии дополнительных факторов риска (возраст, курение, сопутствующие заболевания). Правильная оценка рисков ВТЭ на фоне использования гормональных контрацептивов является особенно важной в период пандемии [6].
Механизмы возникновения коагулопатии у пациентов с COVID-19 полностью не изучены, но гипотеза, которая в настоящее время приобретает все больший вес, — это возникновение микротромбозов в легких вследствие непропорционально сильного воспалительного ответа. Доступные в настоящее время данные позволяют рассматривать цитокиновый «шторм» как определяющий фактор легочной тромбоэмболии и повышенной смертности у пациентов с коронавирусной инфекцией. В попытке защитить организм от COVID-19 иммунные клетки проникают в легкие, вызывая чрезмерную активацию моноцитов и макрофагов и увеличение выработки провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли α [7, 8]. Ретроспективное когортное исследование 552 пациентов с COVID-19 во время пребывания в стационаре и после выписки показало, что повышенный риск ВТЭ возникает в острой фазе болезни, которая совпадает с цитокиновым «штормом», а затем он очень быстро уменьшается [9]. Отсутствие тромбозов периферических вен у женщин с окклюзией сосудов легких также ставит под сомнение роль повышения коагуляционного потенциала в целом. Таким образом, у пациентов с COVID-19 повышение тромбообразования связано с массивным повреждением эндотелия сосудов (так называемый внешний путь свертывания), а не с повышением уровня факторов коагуляции как таковых [10].
Недавний обзор продемонстрировал, что смертность мужчин от COVID-19 в 1,7 раза выше, чем женщин [11]. У женщин репродуктивного возраста смертность оказалась на 72% меньше по сравнению с таковой у мужчин, а у женщин в постменопаузе этот показатель равен 49,6% [12]. Высказана гипотеза, что наличие у женщин второй X хромосомы может давать им дополнительную защиту благодаря удвоенной экспрессии некоторых генов. Ряд важных иммунных регуляторных генов расположен именно на этой хромосоме, поэтому женщины, «вооруженные» двумя копиями, могут иметь преимущества по сравнению с мужчинами [13]. Другое объяснение того, что у женщин заболевание протекает легче, это возможный вклад эстрогенов. Известно, что молодые женщины или женщины с более высоким уровнем эстрогена менее подвержены серьезным осложнениям COVID-19 [14]. Роль эстрогенов подтверждается также и тем, что, согласно D. Sutton и соавт., у 88% беременных, инфицированных SARS-CoV 2, заболевание протекало бессимптомно (уровень эстрогенов при беременности повышается в 10 раз и более по сравнению с периодом до беременности) [15].
Защитное действие эстрогенов доказано и в экспериментальных работах: например, крысы, подвергнутые овариэктомии и зараженные другим типом коронавируса SARS-CoV, погибали в 85% случаев, в то время как крысы с сохраненными яичниками — в 10—20% случаев [16].
Доказано, что SARS-CoV-2 проникает в клетку путем связывания молекул белка S с рецептором к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (АПФ2). Ген, кодирующий активность АПФ2, расположен на X хромосоме, экспрессия рецепторов к АПФ2 имеет половые различия, и эстрадиол может влиять на эту экспрессию [17—19]. Важно, что, с одной стороны, АПФ2 играет ключевую роль в проникновении вируса в клетку-хозяина, а с другой стороны, защищает его от тяжелых поражений внутренних органов при коронавирусной инфекции [19]. Прогрессирование заболевания снижается при повышении экспрессии АПФ2 в эндотелиальных клетках, особенно в легких и сердце, что проявляется вазодилатацией, противовоспалительным и антикоагулянтным эффектами. Поскольку экспрессия АПФ2 в эндотелиальных клетках стимулируется эстрогенами, возможно, это является одной из причин более низкой смертности женщин от COVID-19 [20].
Эстрогены, как и прогестерон, обладают противовоспалительным действием: способны подавлять цитокиновый «шторм», стимулировать выработку антител [21]. Важная роль женских гормонов в иммунной реакции на вирусную инфекцию связана с присутствием эстрогеновых рецепторов на поверхности регулирующих клеток врожденного иммунитета: моноцитов, макрофагов и нейтрофилов. Благодаря этим рецепторам повышается продукция иммуноцитами интерферонов типа I и III, крайне важных для снижения титра вирусов в ходе лечения [22]. В экспериментальных работах показано, что эстрадиол обладает противовирусным действием за счет увеличения деградации вируса [23].
Исходя из сказанного, некоторые авторы даже рекомендуют использование эстрогенов при лечении COVID-19. Потенциальное благоприятное влияние этих гормонов при вирусной инфекции привело исследователей к мысли о возможном их использовании в комплексной терапии для снижения тяжести COVID-19. В одном из клинических центров США проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением трансдермального эстрадиола в течение 7 дней у пациентов обоих полов с умеренными симптомами и признаками COVID-19, при которых не требуется интубация легких, в контрольной группе участников использовано стандартное лечение. Авторы полагали, что короткий курс трансдермального эстрадиола будет безопасным и при этом поможет снизить тяжесть симптомов COVID-19 в наиболее уязвимых группах населения, а именно у мужчин и женщин старшего возраста. Набор пациентов начат в апреле 2020 г. и закончен в ноябре 2020 г. Ожидалось, что в этом исследовании будет набрано 110 человек [24]. Продолжается рандомизированное контролируемое исследование, целью которого является оценка эффективности и безопасности введения прогестерона подкожно в течение 5 дней у госпитализированных мужчин с COVID-19 [25].
Теоретические предпосылки для продолжения приема КОК или рекомендации КОК новым пользовательницам в период пандемии COVID-19 выглядят довольно убедительно. Тем не менее опубликованных результатов и анализа применения этих препаратов все еще недостаточно для четких рекомендаций. В то же время опубликованные на настоящий момент данные демонстрируют позитивные тенденции. В ретроспективном когортном исследовании авторы поставили перед собой цель изучить связь между использованием менопаузальной гормональной терапии или КОК и вероятностью смерти женщин с COVID-19. Изучены данные о 1 863 478 женщинах в возрасте старше 18 лет. Когорта женщин с COVID-19 идентифицирована из компьютеризированных медицинских записей базы данных. Полученные результаты свидетельствуют о том, что прием гормональных препаратов связан со значительно более низкой вероятностью смертности от всех причин у пациенток с COVID-19. Не зарегистрированы случаи смертности от всех причин у женщин, принимавших КОК. При анализе подгруппы из 295 689 участниц репродуктивного возраста (18—45 лет) с индексом массы тела от 20 до 35 кг/м2 выявлено, что у женщин, принимавших КОК, был более низкий (на 13%) риск заболеть COVID-19 и соответственно меньшая частота симптомов, таких как кашель, бред, аносмия, отсутствие аппетита, сильная усталость и боль (p<0,001). Частота госпитализаций оказалась ниже у женщин, принимающих КОК (на 21%; 95% доверительный интервал 0,64—0,97, p=0,023). Авторы пришли к выводу о возможном защитном эффекте эстрогенов в отношении COVID-19 [26].В ряде стран (США, Великобритания, Испания, Италия, Франция и др.) позиция акушеров-гинекологов по вопросу применения КОК уже сформулирована. Эксперты Американского колледжа акушерства и гинекологии заявляют, что, основываясь на текущих данных, специалисты должны продолжать консультировать пациенток и назначать КОК в соответствии с показаниями, исходя из индивидуальных желаний, факторов риска и потребностей пациентки в том случае, если не показана госпитализация по поводу коронавирусной инфекции. При назначении любого метода контрацепции врачи должны учитывать индивидуальные факторы риска ВТЭ и руководствоваться Медицинскими критериями приемлемости для использования контрацептивных средств в США, выпущенными Центрами по контролю и профилактике заболеваний [27].
Специалисты Королевского колледжа акушерства и гинекологии (Великобритания) также считают, что женщины, использующие КОК, имеют небольшой повышенный риск тромбообразования, но количество тромбов, которые возникают вследствие этого, очень мало. Пациенткам с COVID-19, если они не находятся в тяжелом состоянии в стационаре, не следует внезапно прекращать прием КОК без перехода на другие средства контрацепции, поскольку это может подвергнуть их риску незапланированной беременности [28].
В рекомендациях Итальянского общества по контрацепции отмечается, что в условиях пандемии COVID-19 нет никаких данных, что эта инфекция служит противопоказанием к использованию гормональных контрацептивных средств, и также особо подчеркивается важность защиты от нежелательной беременности [29]. На данный момент нет доказательств возможного повышенного риска ВТЭ у женщин, использующих КОК, и инфицированных SARS-CoV-2. Нет также публикаций об исследованиях, указывающих на то, что эффекты вируса SARS-CoV-2 и КОК могут суммировать риск возникновения ВТЭ [6].
Пациенткам с бессимптомной, легкой или умеренной формами COVID-19, которым не требуется госпитализация, можно продолжать использовать КГК. Если пациентке показана госпитализация по поводу COVID-19, то КГК следует отменить до момента полного выздоровления. Однако на стационарное лечение поступают, как правило, пациентки более старшей возрастной группы, а не молодые женщины, нуждающиеся в контрацепции [6]. Поэтому медицинские сообщества разных стран приходят к выводу, что женщинам, нуждающимся в контрацепции, следует продолжить назначение КГК, исходя из оценки факторов риска и потребностей пациентки. В качестве КГК могут быть использованы таблетированные формы, вагинальное кольцо и пластырь. Известно, что путь введения этинилэстрадиола не влияет на параметры коагуляции [30]. Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции ВОЗ 2015 г. остаются основным документом, регулирующим выбор способа предохранения в настоящее время [31].
Заключение
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день научные данные свидетельствуют о тенденции к нейтральному или даже благоприятному влиянию женских половых стероидов на течение COVID-19. Что касается потенциального защитного воздействия эстрогенов на тяжесть течения новой коронавирусной инфекции с учетом факторов риска тромбоэмболии легочной артерии, необходимы дальнейшие исследования.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.