GLANDULAS SALIVALES COMO POTENCIAL RESERVORIO

El SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como un receptor importante para la entrada en las células diana y la replicación (Pedrosa et al.). La infectividad del SARS- CoV-2 depende de la capacidad de este virus para ingresar a las células, y existe una clara evidencia de que la proteína transmembrana de la enzima convertidora de angiotensina (ACE2) es el receptor principal y la puerta de entrada de este virus a la célula (Herrera et al.). El SARS-CoV-2 depende de la proteína Spike (S) de la superficie viral para unirse a ACE2 en la superficie de las células de los tejidos y se ha reportado que la afinidad de SARS-CoV-2 es de 10 a 20 veces mayor que la del virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), donde probable que la estructura trimétrica de la proteína S de SARS-CoV- 2 tenga un papel importante en esta afinidad a la proteína ACE2 en la superficie celular. Es por esto que el nivel de expresión de ACE2 puede ser de gran valor para predecir la invasión de tejidos para SARS-CoV-2 (^{Han et al., 2020}).

Se ha encontrado la presencia de ACE2 en diferentes tejidos y órganos del cuerpo humano, dentro de los cuales se encuentran pulmones, intestinos, corazón y riñones; sin embargo, la evidencia reciente también ha demostrado su presencia en células de diferentes mucosas y tejidos relacionados con la cavidad oral, específicamente, se ha reportado que el receptor ACE2 se ha identificado en células endoteliales, epiteliales, células T y B, en fibroblastos de la cavidad oral, así como en tejido tiroideo y glandular (^{Xu et al., 2020}a; ^{Lechien et al., 2021}). Han et al. realizaron un estudio con relación al transcriptoma de RNAseq de las bases de datos GTEX y HPA de la fuente de datos públicos de la Universidad de California Santa Cruz (UCSC) con un total de 7.356 casos, donde se analizó la expresión de ACE2 en diferentes órganos y se encontró una alta expresión en testículo, riñón, corazón, tiroides, tejido adiposo y glándulas salivales sin predilección por sexo. De la misma forma ^{Chen et al. (2020}) estudiaron el RNAseq de las bases de datos GTEX, FANTOM5, HPA y Consensus enfocando su estudio a glándulas salivales, en este, los resultados mostraron que ACE2 se expresa en gran medida en el sistema gastrointestinal, los testículos, los riñones y los músculo cardiacos, con una expresión a nivel de glándulas salivales relativamente baja, sin embargo, en este mismo estudio se realizó una recolección de saliva de pacientes infectados con SARS-CoV-2 directamente del conducto excretor de glándulas salivales sublinguales y encontraron presencia ácido nucleico perteneciente a SARS-CoV-2, reforzando la idea de reservorio glandular del SARS-CoV-2; en este mismo estudio se incluyeron trece casos que dieron positivo en ácido nucleico por hisopado orofaríngeo entre 31 pacientes con COVID-19, y cuatro de fueron positivos en saliva. Tres casos de estos cuatro eran pacientes en estado crítico los cuales requirieron asistencia ventilatoria, lo que sugiere que el ácido nucleico SARS- CoV-2 positivo en la saliva originada en las glándulas salivales es un indicador de la gravedad de la infección por COVID-19, debido a cargas virales elevadas o glándulas salivales destruidas en la etapa tardía de la enfermedad. (Pedrosa et al.; Chen et al.).

En un análisis realizado por ^{Xu et al. (2020}b), se encontró que la expresión del receptor ACE2 fue mayor en glándulas salivales menores que a nivel pulmonar, lo que sugiere al tejido glandular como un área de reservorio para el SARS-CoV-2 en pacientes asintomáticos, además se ha reportado que en los primeros 10 días después de la transmisión, cuando el paciente generalmente permanece asintomático y altamente contagioso, el virus se acumula en la mucosa nasal, oral y faríngea, y solo más tarde se acumulará más en los pulmones (Xu et al, 2020b). En años anteriores, ^{Liu et al. (2011}) estudiaron la distribución de las células ACE2 en el tracto respiratorio de los macacos Rhesus chinos, imitando la situación humana mediante técnicas inmunohistoquímicas y encontraron que ACE2 se expresó en las células morfológicamente compatibles con epitelio que recubren los conductos de las glándulas salivales menores. Este mismo grupo también estableció mediante la inoculación intranasal de pseudovirus funcionales que las células epiteliales de los conductos de las glándulas salivales menores que presentaban el receptor ACE2 son células hospedadoras dianas tempranas del virus SARS-CoV 48 horas después de la infección. ^{Usami et al. (2020}) en un análisis inmunohistoquímico realizado a tejido glandular humano, observó la expresión de ACE2 en la membrana celular de los componentes ductales de glándulas salivales menores, incluidos los conductos excretores interlobulillares y los conductos interlobulillares, dentro de este mismo estudio, se observó expresión de ACE2 en nivel de los conductos principales de la glándula submandibular.

Por otra parte, se ha demostrado que la entrada del SARS-CoV-2 en las células huésped mediada por la proteína spike (S) requiere dos pasos: primero, la subunidad S1 permite la unión viral a la superficie extracelular uniéndose a ACE2. Posteriormente, la proteína S debe ser escindida en los sitios S1 / 2 y S2 por la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) para permitir la fusión viral con membranas celulares (^{Hoffmann et al., 2020}). Por lo tanto, ACE2 y TMPRSS2 deben expresarse simultáneamente para permitir la infección por SARS-CoV-2 (^{Pascolo et al., 2020}). La expresión de TMPRSS2 fue identificada inicialmente en las células de la mucosa nasal siendo posteriormente también identificadas en el tejido de glándulas salivales (^{Lechien et al., 2021}). ^{Song et al. (2020}) en su estudio evidenció que TMPRSS2 se expresa más en la glándula salival submandibular que en la glándula parótida y que se expresó en gran medida en las células ductales y acinares de las glándulas parótidas mientras que, en las glándulas submandibulares, se expresó en gran medida en las células ductales y mioepiteliales. Estas observaciones indicaron que TMPRSS2 se expresa en la superficie de las células de las glándulas salivales, por lo tanto, el SARS-CoV-2 puede potencialmente ingresar a las glándulas salivales.

SIALOADENITIS AGUDA NO SUPURATIVA ASOCIADA A SARS-CoV-2

Esencialmente, el SARS-CoV-2 usa receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) para acceder a las células, principalmente las del sistema respiratorio inferior, sin embargo, en su ruta hacia ese destino, el SARS-CoV-2 puede infectar las células de la mucosa nasal, oral y como se mencionó anteriormente células glandulares, sin embargo, el mecanismo por el cual coloniza el tejido controversial. La transmisión viral a las glándulas salivales ocurre más comúnmente a través de la diseminación hematógena, aunque la migración ductal retrógrada puede ocurrir con disminución del flujo salival en el paciente deshidratado (^{Chern et al., 2020}).

Se ha reportado síntomas relacionados con alteración glandular asociados a pacientes con COVID- 19, similares a una parotiditis. La literatura ha reportado síntomas comunes en los distintos reportes, los cuales involucran dolor en región auricular, que se ha presentado de forma principalmente unilateral seguido por tumefacción facial y/o cervical dolorosa progresiva retromandibular o preauricular, asociado a la inflamación de las glándulas parótidas y submandibulares sin eritema, induración ni fluctuación acompañados en algunos casos de trismus (^{Lechien et al., 2020}; Halboub et al.; Chern et al.; ^{Fisher et al 2021}). Todos los casos reportados informaron que los pacientes afectados padecieron de síntomas generales, los que incluyen anorexia, artralgia, mialgia, dolor de cabeza, fatiga, obstrucción nasal, rinorrea, goteo nasal, dolor de garganta, y pérdida del olfato y el gusto, donde el diagnóstico de COVID-19 se confirmó mediante pruebas de PCR con transcripción inversa en muestras de hisopos nasofaríngeos y se descartó la presencia de otros virus como citomegalovirus o paramixovirus (Lechien et al., 2020; Halboub et al.; ^{Wang et al.). Lechien et al. (2020}) reportaron que los síntomas parecidos a la parotiditis se produjeron al inicio de la enfermedad en 2 pacientes y durante el curso clínico de la enfermedad en el paciente restante, lo que supone que es una manifestación que puede presentarse al inicio o durante el transcurso de la enfermedad. A nivel intraoral se ha reportado ausencia de supuración purulenta al masaje glandular por parte del conducto parotídeo en todos los casos reportados, al igual que ausencia de dolor dental o parálisis facial. En todos los casos las manifestaciones se resolvieron a los pocos días del diagnóstico en todos estos casos con tratamiento sintomático (Lechien et al., 2020; Wang et al.; Halboub et al.; ^{Capaccio et al 2020}; Fisher et al.).

A nivel imagenológico, los estudios complementarios en base a resonancia nuclear magnética arrojaron en todos los casos linfadenitis intraparotídea donde se observó aumento de volumen glandular con múltiples nodos linfáticos intraglandulares unilaterales o bilaterales sin alguna connotación patológica a nivel glandular, lo que apoyaría la hipótesis propuesta por ^{Lechien et al. (2020}) de que los síntomas parecidos a la parotiditis podrían atribuirse al agrandamien- to de los nodos linfáticos intraparotideos, que es diferente de una parotiditis primaria (Lechien et al., 2020; Wang et al.; Capaccio et al.).

También se ha reportado boca seca en pacientes COVID -19, la que se manifiesta en una proporción relativamente alta de pacientes, sin embargo, estos reportes se han dado en pacientes mayores de 50 años con múltiples comorbilidades de base, por lo cual no se puede suponer que las alteraciones cuantitativas y cualitativas salivales sean producto de la infección misma por SARS-CoV-2 (Pedrosa et al.). Sin embargo, se especula de la existencia de una potencial destrucción inflamatoria de las glándulas salivales con la consecuente hiposecreción de saliva asociada a la reparación fibrosa del daño de las células acinares (Wang et al.). Por otra parte, no hay que olvidar del rol que está adquiriendo la saliva donde la tasa positiva de COVID-19 en la saliva de los pacientes puede alcanzar el 91,7 %, y las muestras de saliva también pueden cultivar el virus vivo (^{Xu et al., 2020}c; ^{To et al., 2020}). Esto sugiere que el COVID-19 transmitido por una infección asintomática puede originarse a partir de saliva infectada y refuerza el concepto de que las glándulas salivales son potenciales reservorios generadores de saliva infectada.