Церебральные венозные тромбозы, ассоциированные с COVID-19

Читать метаданные

По данным литературы, у 1—1,5% пациентов с COVID-19 развивается церебральный венозный тромбоз (ЦВТ). Недавно был описан новый синдром — вакциноиндуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения — редкий побочный эффект вакцинации против COVID-19, при котором также возникает ЦВТ. В статье представлен обзор по вышеуказанной проблеме и клинический случай пациентки с ЦВТ, развившегося в течение 1 мес после первого компонента вакцины «Спутник V» и перенесенной новой коронавирусной инфекции.

Ключевые слова:

COVID-19

вакциноиндуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения

церебральный венозный тромбоз

Авторы:

Сафина Д.Р.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Гисматуллина Э.И.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» Минобрнауки

ORCID: 0000-0001-7575-354X

Есин Р.Г.

Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

ORCID: 0000-0001-6762-8845

Дата поступления:

27.03.2022

Дата принятия в печать:

29.03.2022

Список литературы:

«COVID-19 Map.». Johns Hopkins Coronavirus Resource Center. Johns Hopkins Centers for Civic Impact; 2020. coronavirus.jhu.edu/map.html
Abdalkader M, Shaikh SP, Siegler JE, et al. Cerebral Venous Sinus Thrombosis in COVID-19 Patients: A Multicenter Study and Review of Literature. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021;30(6):105733. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105733
Al-Mufti F, Amuluru K, Sahni R, et al. Cerebral Venous Thrombosis in COVID-19: A New York Metropolitan Cohort Study. AJNR Am J Neuroradiol. 2021;42(7):1196-1200. https://doi.org/10.3174/ajnr.A7134
Wang HY, Li XL, Yan ZR, et al. Potential neurological symptoms of COVID-19. Ther Adv Neurol Disord. 2020;13:1756286420917830. https://doi.org/10.1177/1756286420917830
Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683-690. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127
Siegler JE, Cardona P, Arenillas JF, et al. Cerebrovascular events and outcomes in hospitalized patients with COVID-19: The SVIN COVID-19 Multinational Registry. Int J Stroke. 2021;16(4):437-447. https://doi.org/10.1177/1747493020959216
Nogueira RG, Abdalkader M, Qureshi MM, et al. Global impact of COVID-19 on stroke care. Int J Stroke. 2021;16(5):573-584. https://doi.org/10.1177/1747493021991652
Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Engl J Med. 2005;352(17):1791-1798. https://doi.org/10.1056/NEJMra042354
Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020;135(23):2033-2040. https://doi.org/10.1182/blood.2020006000
Tu TM, Goh C, Tan YK, et al. Cerebral Venous Thrombosis in Patients with COVID-19 Infection: a Case Series and Systematic Review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(12):105379. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105379
Baud D, Qi X, Nielsen-Saines K, et al. Real estimates of mortality following COVID-19 infection. Lancet Infect Dis. 2020;20(7):773. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30195-X
Bousser MG, Ferro JM. Cerebral venous thrombosis: an update. Lancet Neurol. 2007;6(2):162-170. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(07)70029-7
Ortega-Gutierrez S, Holcombe A, Aksan N, et al. Association of admission clinical predictors and functional outcome in patients with Cerebral Venous and Dural Sinus Thrombosis. Clin Neurol Neurosurg. 2020;188:105563. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2019.105563
Ferro JM, Canhão P, Stam J, et al. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke. 2004;35(3):664-670. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000117571.76197.26
Mowla A, Shakibajahromi B, Shahjouei S, et al. Cerebral venous sinus thrombosis associated with SARS-CoV-2; a multinational case series. J Neurol Sci. 2020;419:117183. https://doi.org/10.1016/j.jns.2020.117183
Dakay K, Cooper J, Bloomﬁeld J, et al. Cerebral Venous Sinus Thrombosis in COVID-19 infection: a case series and review of the literature. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021;30(1):105434. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105434
Cavalcanti DD, Raz E, Shapiro M, et al. Cerebral Venous Thrombosis Associated with COVID-19. AJNR Am J Neuroradiol. 2020;41(8):1370-1376. https://doi.org/10.3174/ajnr.A6644
Hameed S, Wasay M, Soomro B.A, et al. Cerebral Venous Thrombosis Associated with COVID-19 Infection: An Observational, Multicenter Study. Cerebrovasc Dis Extra. 2021;11(2):55-60. https://doi.org/10.1159/000516641
Perry RJ, Tamborska A, Singh B, et al. CVT After Immunisation Against COVID-19 (CAIAC) collaborators. Cerebral venous thrombosis after vaccination against COVID-19 in the UK: a multicentre cohort study. Lancet. 2021;398(10306):1147-1156. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01608-1
Руководящие принципы ведения клинических случаев синдрома тромбоза и тромбоцитопении (ТТС) после вакцинации с целью профилактики заболевания, вызываемого коронавирусом (COVID-19). Временное руководство, 19 июля 2021 г. ВОЗ. and-treatment-of-thrombosis-after-vaccination-from-covid.pdf
Ferro JM, Coutinho JM, Dentali F, et al. Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2019;76(12):1457-1465. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.2764

Закрыть метаданные

По данным института Джона Хопкинса, на 21.03.2022 в мире зарегистрировано более 470 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 6 млн смертельных случаев [1, 2].

У 36—59% пациентов с COVID-19 развиваются неврологические осложнения [3—5]. Частота артериального ишемического инсульта у пациентов с COVID-19 составляет 1—1,5% [2, 6—8]. Частота церебрального венозного тромбоза (ЦВТ) в этой же популяции гораздо ниже (менее 0,02%), но в 30—60 раз превышает частоту ЦВТ у лиц без COVID-19 (0,0003—0,0004% — у взрослых и 0,0007% — у детей) [2, 9].

Предполагаемые механизмы ишемических событий при COVID-19 включают системное воспаление (подтверждается биомаркерами), нарушения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, «цитокиновый шторм» и повреждение эндотелия, приводящее к гиперкоагуляции [2, 10].

Сочетание ЦВТ и COVID-19 ассоциировано с более высоким уровнем смертности (45,5%), в отличие от ЦВТ (15%) и COVID-19 (5,6%) по отдельности [11—13]. Возраст, нарушение сознания и очаговый моторный дефицит при госпитализации могут быть предвестниками неблагоприятного исхода у пациентов с ЦВТ [13].

Приблизительно у 75% пациентов с комбинацией COVID-19 и ЦВТ не выявлены факторы риска ЦВТ [2], по сравнению с пациентами с изолированным ЦВТ (факторы риска не выявляются только у 12,5% пациентов) [14], что может говорить о COVID-19 как непосредственном факторе риска ЦВТ. Тяжесть течения COVID-19 не определяет риск ЦВТ [2, 15, 16], который может развиться даже у пациентов с легкой формой COVID-19 [2]. По данным T. Tu и соавт. [10], значительная часть пациентов с ЦВТ переносили COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме, что указывает на возможное развитие гиперкоагуляции при любом типе течения коронавирусной инфекции.

Среднее время до развития очагового неврологического дефицита, связанного с ЦВТ, после установления диагноза COVID-19, по данным разных авторов, составляет 3—7 дней [2, 11, 17], чаще встречается тромбоз верхнего сагиттального и поперечного синусов, реже — тромбозы сигмовидного, прямого синусов, глубоких мозговых и кортикальных вен [2, 11]. Наиболее частыми неврологическими симптомами являются головная боль (75—49%) и судороги (45—19,5%). Наиболее частыми сосудистыми факторами риска были курение (45%) и артериальная гипертензия (14,6—35%). У значительной части пациентов с ЦВТ повышен уровень D-димера и C-реактивного белка (СРБ) [2, 11, 18]. У 25% пациентов ЦВТ был единственным проявлением COVID-19 (отсутствие лихорадки и респираторных симптомов) [2, 3, 18].

Согласно ретроспективному исследованию M. Abdalkader и соавт. [2], у 41 пациента с диагнозом ЦВТ с COVID-19 среднее значение по NIHSS на момент выписки было 4 балла; 48,8% пациентов при выписке передвигались самостоятельно (модифицированная шкала Рэнкина ≤2 балла), летальный исход наступил у 21,9%, рецидив ЦВТ — у 12,2%. Раннее назначение антикоагулянтов улучшает прогноз [11], в редких случаях используются эндоваскулярная тромбэкстракция и хирургическое удаление гематомы [3].

В 2021 г. была описана вакциноиндуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения (ВИТТ) — редкий побочный эффект вакцинации против COVID-19. Данный синдром известен под различными названиями, в том числе как сидром тромбоза с тромбоцитопенией, вакциноиндуцированная протромботическая иммунная тромбоцитопения. Наиболее частым проявлением этого синдрома является ЦВТ [19, 20]. R. Perry и соавт. [19] предложили диагностические критерии ВИТТ-ассоциированного ЦВТ:

1. Достоверный ВИТТ-ассоциированный тромбоз вен головного мозга (необходимы все 3 критерия):

— поствакцинальный тромбоз церебральных вен (подтвержден нейровизуализацией и симптомы венозного тромбоза развились в течение 28 дней после вакцинации против COVID-19);

— тромбоцитопения (наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов — <150·10⁹/л или зафиксированное документально снижение количества тромбоцитов до <50% от исходного уровня);

— антитела против PF4 — фактора тромбоцитов 4 (обнаруживаются с помощью ELISA или функциональных тестов (тест на высвобождение серотонина и др.)).

2. Вероятный венозный тромбоз головного мозга, ассоциированный с ВИТТ (необходимы все 3 критерия):

— поствакцинальный тромбоз церебральных вен;

— тромбоцитопения или антитела против PF4;

— коагулопатия (D-димер >2000 мкг/л или фибриноген <2,0 г/л без других причин, таких как тяжелый сепсис, злокачественное новообразование, недавние травма или операция) или экстракраниальный венозный тромбоз (клинические данные или данные визуализации после вакцинации против COVID-19).

3. Возможный ВИТТ-ассоциированный тромбоз вен головного мозга (необходимы два критерия):

— поствакцинальный тромбоз церебральных вен;

— тромбоцитопения или антитела против PF4.

При определении времени развития тромбоза после вакцинации следует ориентироваться на первый симптом венозного тромбоза, даже если это был симптом экстракраниального тромбоза. Ретроспективное временное окно, которое можно использовать для определения снижения количества предшествующее ЦВТ тромбоцитов >50%, не определено и зависит от того, какие медицинские события произошли за это время [19].

Основными факторами риска ВИТТ являются возраст (41—48 лет) и тип используемой вакцины от COVID-19 (на основе нереплицирующегося аденовирусного вектора) [19].

По сравнению с ЦВТ другого происхождения, вакциноассоциированный ЦВТ и ЦВТ+COVID-19 имеет большую частоту внутричерепных кровоизлияний (приблизительно у 40%) и больший уровень смертности [20]. Тромбоцитопения встречается реже в случае COVID-19-ассоциированного ЦВТ и, если она возникает, то менее выражена [19].

Негепариновые антикоагулянты и внутривенный иммуноглобулин могут улучшить исход ВИТТ-ассоциированного ЦВТ [19]. ВОЗ рекомендует вводить внутривенный иммуноглобулин и/или применять негепариновые антикоагулянты у лиц с ЦВТ после вакцинации против COVID-19 [20].

Клиническое наблюдение

Пациентка А., 41 года, поступила в приемный покой МСЧ КФУ 25.11.2021 с жалобами на распирающую головную боль в теменной области до 80 мм по ВАШ, общую слабость, ощущение, что «не чувствует правый глаз», «ощущение резиновой кожи кистей», нарушение равновесия, тошноту, сонливость.

В анамнезе тромбозов, прервавшихся беременностей не было. Эпизодическая головная боль беспокоит с подросткового возраста, имеет височно-теменную локализацию, до 40—50 мм по ВАШ, давящий характер. Периодически принимала анальгетики. Неоднократно проходила курс лечения по поводу головной боли в дневном стационаре (документация не представлена), эффект лечения сохранялся до 1 года, после чего головная боль возникала вновь. Около 2—3 лет назад появилась иная давящая головная боль, возникающая за 3 дня до предполагаемой менструации, с двусторонней теменно-височной локализацией, до 90 мм по ВАШ, не купирующаяся ненаркотическими анальгетиками, сопровождавшаяся тошнотой, светобоязнью. Головная боль требовала прекращения обычной физической активности, полного покоя, прекращалась с приходом менструации. Около 1,5 лет назад после тяжелой семейной стрессовой ситуации головная боль стала ежедневной, лобной, теменной или височной локализации, давящей или сжимающей, до 70—90 мм по ВАШ. Для купирования головной боли пациентка принимала до 20 таблеток простых или комбинированных анальгетиков в сутки, продолжала работать.

Первый компонент вакцины «Спутник V» пациентка получила 18.10.2021. В начале ноября 2021 г. вся семья (пациентка, ее мама и дочь) переболели COVID-19. Пациентка не принимала рекомендованный антикоагулянт апиксабан.

25.11.2021 проснулась в 6:00 с умеренной головной болью, соответствующей вышеописанным характеристикам, приняла анальгин. В 7:30 во время поездки за рулем развилась острая новая головная боль «как удар», появилось «ощущение жара» внутри тела, ощущение слабости правой половины лица и правой руки. После того, как пациентка привезла дочь в школу, поехала к родителям. Проделанный путь не помнит. После приезда была однократная рвота, выраженная общая слабость и сонливость. После сна головная боль сохранялась, ввиду чего пациентка была направлена в МСЧ КФУ.

В неврологическом статусе: сонлива. В пробе Ромберга покачивается. Симптом Кернига положительный.

МРТ головного мозга и КТ-ангиография головного мозга (25.11.2021) без особенностей. Ультразвуковая допплерография сонных и позвоночных артерий (30.11.2021) и электроэнцефалография (01.12.2021) без особенностей.

Общий анализ крови 25.11.2021: гипохромная анемия легкой степени. Биохимия крови (печеночные пробы, общий белок, холестерин, мочевина, креатинин, глюкоза), коагулограмма, общий анализ мочи (25.11.2021) без особенностей. Во время стационарного лечения количество тромбоцитов >200·10⁹, показатели СРБ и D-димера в пределах нормы.

Люмбальная пункция (25.11.2021): ликворное давление 190 мм вод.ст., цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) прозрачная, белок 0,165 г/л, цитоз 2 клетки в 1 мкл, ксантохромия, эритроциты свежие в большом количестве. Хлор, глюкоза, мочевина в пределах нормы. Бактериологическое исследование ЦСЖ — роста флоры нет. Исследование ЦСЖ на вирусы методом ПЦР: ДНК вируса Эпштейна—Барр, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса Varicella zoster не обнаружены.

Пациентка госпитализирована в неврологическое отделение с диагнозом: краниалгия неуточенная. 25.11.2021—02.12.2021 головная боль эпизодически усиливалась, на высоте головной боли появлялись тошнота, плаксивость, выраженная эмоциональная лабильность. Пациентка утверждала, что испытывает выраженный психоэмоциональный стресс. Консультация психиатра (01.12.2021): депрессивное расстройство.

До 03.12.2021 ввиду отсутствия патологических изменений на КТ и МРТ головного мозга и в анализах ЦСЖ, пациентка получала лечение по поводу головной боли напряжения и мигрени, сопутствующей депрессии. Очаговой или общемозговой симптоматики не было.

03.12.2021 вечером развился генерализованный судорожный приступ. Произведено введение феназепама 1 мг в/в струйно, обеспечена проходимость дыхательных путей. Через 20 мин пациентка начала открывать глаза, приступ амнезировала. РКТ головного мозга: признаки внутримозгового кровоизлияния в теменной области слева, признаки тромбоза кортикальных вен теменной области слева. При осмотре: снижение силы в правой руке до 3,5 балла, в ноге до 4 баллов, правосторонняя гемигипестезия, ригидность разгибателей головы 3 см, общий балл по шкале NIHSS — 3, шкала Рэнкина — 3 балла. Диагноз: тромбоз кортикальных вен с формированием внутримозгового кровоизлияния, легкий правосторонний гемипарез, гемигипестезия. Состояние после тонико-клонического приступа. Пациентка переведена в палату интенсивной терапии. К лечению добавлен гепарин инфузионной помпой в/в под контролем АЧТВ с удвоением значений от исходных.

Ультразвуковая допплерография сонных и позвоночных артерий, ультразвуковое исследование яремных вен, эхокардиография (03.12.2021) без особенностей.

04.12.2021 в 23:20 у пациентки развился повторный генерализованный судорожный приступ. Купирован введением вальпроевой кислоты 500 мг+хлорид натрия 0,9% 100,0 мл в/в капельно, однократно. Результаты РРКТ головного мозга (04.12.2021) без динамики. Продолжено введение гепарина под контролем АЧТВ, к лечению добавлена вальпроевая кислота 500 мг 2 раза в день. Контрольная РКТ головного мозга (06.12.2021): без динамики.

За время лечения отмечена положительная динамика в виде увеличения силы мышц правой руки до 4,5 балла и правой ноги — до 4,5 балла. Идеомоторная апраксия. Ригидность затылочных мышц 1 см.

08.12.2021 к лечению добавлен варфарин 5 мг вечером внутрь, контроль международного нормализованного отношения (МНО). Гепарин отменен 10.12.2021 при достижении МНО 2,82. Анализ крови на антитела к коронавирусу (09.12.2021): IgG количественный 586,0 Ед/мл; IgM — отриц.

РКТ головного мозга 13.12.2021: частичное рассасывание гематомы в теменной области; описанные ранее гиперденсивные кортикальные вены в теменной области слева на данный момент не визуализируются.

17.12.2021 пациентка выписана из стационара. После произошедшего ЦВТ и венозного геморрагического инфаркта интенсивность предшествовавших головных болей значительно снизилась. Пациентка амнезировала события с 03.12.2021 по 10.12.2021. Неврологический статус на момент выписки: сила мышц левых конечностей 5 баллов, правой руки 4,5—5 баллов, правой ноги 5 баллов. Легкая идеомоторная апраксия. Ходьба самостоятельная, без поддержки, общий балл по шкале NIHSS — 2, шкала Рэнкина — 2 балла, общий балл по Краткой шкале оценки психического статуса — 25.

При выписке пациентке рекомендовано продолжить прием варфарина не менее 6 мес. на основании представленной информации о правилах приема варфарина, наличии взаимодействий с продуктами питания и другими медикаментами, еженедельном контроле МНО пациентка предпочла прием дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки.

Пациентка повторно осмотрена 16.03.2022. В неврологическом статусе: рефлексы с рук повышены, с ног оживлены, D>S. Гипоалгезия, гипестезия в правом плече и I—III пальцах правой кисти. Снижение мышечно-суставного и двумерно-пространственного чувства во II—III пальцах правой кисти. Сила сгибания пальцев правой кисти 4—4,5 балла, по остальным группам мышечная сила 5 баллов. Постуральный тремор вытянутых конечностей, больше справа. Миоклонии правой кисти при вытянутых вперед верхних конечностях. Пальценосовую пробу выполняет с легкой дисметрией справа. Пяточно-коленная проба — удовлетворительно с двух сторон.

Обсуждение

На основании анамнеза и проведенного обследования у пациентки не выявлено иных вероятных этиологических факторов ЦВТ, кроме вакцинации и COVID-19. Пациентка не соответствовала критериям ВИТТ-ассоциированного ЦВТ: тромбоз церебральных вен в течение 28 дней после вакцинации против COVID-19 (пациентка вакцинирована за 38 дней до ЦВТ), тромбоцитопения (во время стационарного лечения количество тромбоцитов — >200·10⁹/л). Наиболее вероятная причина развития ЦВТ у данной пациентки — COVID-19 и отказ от рекомендованного приема орального антикоагулянта в острую стадию заболевания.

В настоящее время прием прямых оральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) при ЦВТ не входит в зарегистрированные показания, как, впрочем, и для профилактики тромбозов при COVID-19. В литературе появились данные об эффективности и безопасности дабигатрана у пациентов ЦВТ [21], что позволило согласиться с предпочтением пациентки относительно продления антикоагулянтной терапии этим препаратом. Наблюдение в течение 3 мес после развития тромбоза позволило сделать вывод о хорошей переносимости препарата и эффективности при профилактике рецидива.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета» (Приоритет—2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.