1. De PRAETORIAN-COVID-studie
Gommans: ‘De dubbelblind gerandomiseerde PRAETORIAN-COVID-studie vergelijkt het effect van valsartan en placebo bij patiënten die zijn gehospitaliseerd met een bewezen COVID-19-infectie.1 ACE-remmers en ARBs waren al snel na het uitbreken van de COVID-19-pandemie onderwerp van discussie. Aanvankelijk werd geopperd dat ze mensen vatbaarder zouden kunnen maken voor besmetting met COVID-19, of schadelijk kunnen zijn voor mensen met COVID-19. Daar is nooit enig bewijs voor gevonden. Al snel werd in gezaghebbende tijdschriften ook het tegendeel gesuggereerd – ARBs zouden een positief effect kunnen hebben – gebaseerd op dierexperimenteel onderzoek en ervaringen uit eerdere SARS-epidemieën. De aanname is dat valsartan angiotensine-II-gemedieerde vochtophoping in de longen, en daarmee de kans op ARDS, vermindert bij patiënten die zijn besmet met COVID-19. Op 19 maart hadden Roland van Kimmenade en ik voor het eerst contact over het concept voor de studie; op 17 april includeerden we de eerste patiënt. Het heeft ons een maand lang dag en nacht beziggehouden, naast het gewone klinische werk. Deelnemers worden binnen 24 uur na opname en bevestigde COVID-19-diagnose gerandomiseerd. De dosis valsartan wordt getitreerd op geleide van de bloeddruk; bij voldoende hoge bloeddruk starten we met 2x 160 mg per dag. De behandeling duurt maximaal twee weken. Een voordeel van de studiemedicatie is dat die al ruim dertig jaar op de markt is, zeer goedkoop is en vertrouwd voor behandelaars.
We includeren nadrukkelijk álle patiënten met COVID-19, niet alleen besmette cardiovasculaire patiënten. Weliswaar zullen eventuele positieve resultaten een extra geruststelling betekenen voor cardiovasculaire patiënten met COVID-19 die een ARB gebruiken. Overigens worden huidige ARB-gebruikers uitgesloten van deelname, omdat wij het niet verantwoord vinden om iemand die placebo loot de ARB af te nemen. Gebruikers van een ACE-remmer kunnen wél worden geïncludeerd.
We hebben momenteel, op 10 augustus, 20 deelnemers uit de 7 deelnemende Nederlandse centra. Dankzij een subsidie van ongeveer een half miljoen euro die ons begin juli door ZonMw is toegekend, kunnen wij onze (inter)nationale samenwerking gaan uitbreiden om het beoogde aantal van 651 deelnemers te halen.
De eerste interimanalyse is gepland als we 200 deelnemers hebben. De eerste subanalyse richt zich op man-vrouwverschillen; mannen blijken uit de huidige studies vatbaarder te zijn voor besmetting met COVID-19 en voor een ernstiger verloop; onze subanalyse zal inzicht geven in mogelijke sekseverschillen in de reactie op valsartan.
De ondersteuning door de DCVA wordt beschouwd als keurmerk voor de kwaliteit van ons initiatief, wat ons heeft geholpen om andere belanghebbende partijen zowel binnen als buiten de DCVA-pijlers aan boord van de PRAETORIAN-COVID-studie te krijgen.’
Dr. D.H.F. (Frank) Gommans is als cardioloog in opleiding verbonden aan het Radboudumc in Nijmegen. Samen met R.R.J. (Roland) van Kimmenade, eveneens uit het Radboudumc, heeft hij de PRAETORIAN-COVID-studie opgezet. Gommans is coordinating investigator van de studie.
2. COVID@HEART
Geersing: ‘In COVID@HEART verzamelt een consortium van huisartsen, cardiologen en epidemiologen gegevens over het verloop van een COVID-19-infectie bij cardiovasculaire patiënten buiten het ziekenhuis. Het kon zo snel tot stand komen door de al bestaande samenwerking en netwerken tussen huisartsen en cardiologen. Dat dit kan, is echt uniek voor Nederland. Om een volledig beeld te krijgen van de impact op harten vaatziekten, moet je beginnen met kijken buiten het ziekenhuis. De achterliggende hypothese is dat cardiovasculaire risico’s nog vóór eventuele opname verlaagd kunnen worden.
We hebben drie onderzoeksvragen. Ten eerste willen we onder besmette cardiovasculaire patiënten die nog thuis zijn, groepen kunnen identificeren met een hoog risico op een ernstig verloop en complicaties. Een deel van de met COVID-19 besmette patiënten verslechtert abrupt. Dit lijkt gerelateerd aan ontsteking van het vaatendotheel, met vaatlekkage en mogelijk trombotische complicaties als gevolg. Om te kunnen voorspellen wie dat zijn, gaan we data analyseren van registratienetwerken van huisartsen in Nederland, maar ook daarbuiten. Ten tweede willen we de verschillen in het klachtenpatroon van COVID-19-besmetting en van ACS verhelderen. De presentatie van beide ziektebeelden heeft een belangrijke overlap. Sommige patiënten die besmet lijken met COVID-19 en in quarantaine gaan, blijken thuis een hartinfarct te hebben doorgemaakt. Omgekeerd worden soms patiënten met verdenking op een hartinfarct door de huisarts met spoed naar de eersteharthulp verwezen, zonder beschermende maatregelen, en blijken die patiënten dan besmet met COVID-19. Ten derde willen we in een prospectief onderzoek kijken naar verbanden tussen langdurige klachten in de herstelfase van een infectie en vroege signalen van cardiovasculaire aandoeningen. Het doel: toekomstige cardiovasculaire schade voorspellen en trachten te voorkomen. Eerst sturen we patiënten een eenvoudige vragenlijst. Als de antwoorden, en aansluitend biomarkers, klachten van mogelijk cardiovasculaire origine suggereren, kan worden doorverwezen naar de cardioloog.
We hebben ondertussen goedkeuring van de METC en we hebben contacten gelegd met verschillende huisartsen-registratienetwerken. In september of oktober kunnen we met de eerste analyses van start. De totale loopduur van de studie is anderhalf jaar; eind 2020 kunnen we denk ik onze eerste bevindingen presenteren. We willen zo veel mogelijk data delen vóór een eventuele tweede golf van virusbesmettingen.’
Dr. G.-J. (Geert-Jan) Geersing is huisarts in de huisartsenpraktijk Buitenhof in het OLVG in Amsterdam-Oost. Daarnaast is hij als onderzoeker (associate professor) op het gebied van trombose en antistolling verbonden aan het Julius Centrum in het UMC Utrecht.
3. Het CAPACITY-COVID-register
Asselbergs: ‘In het CAPACITY-COVID-register worden gegevens verzameld en geanalyseerd over de cardiovasculaire voorgeschiedenis, diagnostische informatie en cardiovasculaire complicaties van COVID-19-patiënten uit binnen- en buitenland. We zijn begonnen in maart en hebben inmiddels meer dan 6.000 patiënten geïncludeerd. We zijn recent geïdentificeerd als flagship-project van de British Heart Foundation, wat de inclusie van de Britse centra zal versnellen. University College London Hospital is het coördinerend centrum voor CAPACITY-UK. Ook hebben we ondersteuning gekregen van de Russische Cardiologievereniging en de Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, SCMR. Sinds 1 augustus dit jaar is de prospectieve inclusie gestopt en per 1 september wordt de database gelocked voor de laatste analyses van de eerste manuscripten. Door zoveel mogelijk analyses uit te voeren hopen we als cardiologen beter voorbereid te zijn op een mogelijke tweede golf van besmettingen.
Een analyse van de eerste 2.997 patiënten heeft laten zien dat de prevalentie van bestaande cardiovasculaire problematiek bij patiënten die zijn opgenomen voor een COVID-19-besmetting hoog is: 31,0 procent. In totaal overleed 19,7 procent van de patiënten tijdens opname. Bij de overleden patiënten was de primaire doodsoorzaak bij 2,7 procent cardiaal. De incidentie van ernstige cardiovasculaire complicaties was relatief laag: ventriculaire ritmestoornissen 0,5 procent, myocarditis 0,1 procent, pericarditis 0,03 procent, endocarditis 0,1 procent, hartfalen 1,8 procent en cardiale ischemie 1,3 procent; er waren geen cardiale complicaties bij 88,6 procent.
We zijn nu heel druk met het voorbereiden van een aantal artikelen, onder meer over een risicocalculator en over het verband tussen specifieke cardiovasculaire aandoeningen in de voorgeschiedenis en een verhoogd risico op een ernstig beloop van een besmetting.
CAPACITY-COVID is mogelijk gemaakt door “snel schakelen” tussen de verschillende partners in de DCVA-pijler Data-infrastructuur. Doordat partners elkaar al kenden via de werkgroep verliep de organisatie soepel en snel, waardoor we binnen enkele weken een landelijke infrastructuur hadden voor COVID-19-onderzoek binnen de cardiologie. Dat is in alle opzichten uniek.’
De opzet van het CAPACITY-COVID-register is eerder toegelicht in het artikel Snel inzicht krijgen in cardiovasculaire consequenties van COVID-19 in De Cardioloog 2, april 2020.
Prof. dr. F.W. (Folkert) Asselbergs is hoogleraar Cardiovasculaire genetica aan de Universiteit Utrecht en cardioloog aan het UMC Utrecht. Hij is voorzitter van de werkgroep Data-infrastructuur binnen de DCVA en initiatiefnemer van het CAPACITY-COVID-register.
OVER DE DCVA
De Dutch CardioVascular Alliance streeft ernaar de ziektelast van cardiovasculaire aandoeningen in Nederland in 2030 met een kwart te hebben verminderd. De alliantie bevordert de samenwerking tussen onderzoekers, zorgverleners, patiënten, overheid en bedrijfsleven. De DCVA bewaakt de prioriteiten in cardiovasculair onderzoek, ondersteunt implementatie en valorisatie, draagt bij aan verbetering van de data-infrastructuur en investeert in jong talent.
De DCVA is een samenwerkingsverband van Hartstichting, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVVC), Nederlandse Vereniging van Internisten Vasculaire Geneeskunde (NVIVG), Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie (NVvV), Harten Vaatziekten Huisartsen Advies Groep (HartVaatHAG), Netherlands Heart Institute (NL-HI), Nederlandse Hart Registratie (NHR), Werkgroep Cardiologische centra Nederland (WCN), Harteraad, ZonMw, NWO, KNAW, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), 4TU Federatie en Health~Holland.
DCVA EN GENDER
Het kennisprogramma Gender en Gezondheid van ZonMw heeft als doel de kennisachterstand over man-vrouwverschillen in gezondheid en zorg te verkleinen. Het programma, waarvoor 12 miljoen euro beschikbaar is gesteld, wordt in opdracht van VWS uitgevoerd in de periode 2016-2020. De Hartstichting heeft Harten vaatziekten bij vrouwen als thema op de onderzoeksagenda. Binnen de DCVA werken Hartstichting en ZonMw samen op onderdelen van het programma Gender en Gezondheid.
Vorig jaar hebben NVVC, ZonMw en Hartstichting de bijeenkomst ‘Man-vrouwverschillen en de toekomst van de cardiovasculaire zorg’ georganiseerd, gefaciliteerd door de DCVA. Een verslag hiervan is te raadplegen op de website van ZonMw.
Om de kennis op het gebied van gender beter naar de praktijk te brengen, hebben ZonMw en Hartstichting gezamenlijk geïnvesteerd in vier cardiovasculaire implementatieprojecten die zijn belegd binnen de implementatiepijler van de DCVA. Tegelijkertijd investeren zij daarnaast in het ontwikkelen van een duurzame structuur die ondersteuning biedt bij de implementatie van onderzoeksresultaten met aandacht voor man-vrouwverschillen. Zo draagt de DCVA bij aan het programma Gender en Gezondheid, en andersom draagt het programma bij aan onderzoeken en projecten binnen de DCVA.