ISSN-Online: 2236-6814

https://doi.org/10.25060/residpediatr



Artigo de Revisao - Ano 2021 - Volume 11 - Número 2

COVID-19 e suas manifestações nas crianças: uma revisão da literatura

COVID-19 and its manifestations in children: a literature review

Ana Flávia Lacotis1; Ana Clara Benites-Ciani-de-Carvalho-Oliveira1; Carolina Magalhães-Britto-Rodrigues1; Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg2

RESUMO

A doença por coronavírus é um desafio de saúde pública global. Ao seu alto índice de variação o vírus pode se adaptar ao hospedeiro, o vírus pode causar graves doenças humanas, inclusive em crianças. O artigo é uma revisão da literatura por meio de pesquisas sobre COVID-19 em crianças, publicadas nas bases de dados realizados Med e MEDLINE, entre novembro de 2019 e março de 2021. Os sinais clínicos são semelhantes aos de outras doenças infantis, podendo evoluir para dispneia, vômitos, diarreia, letargia, tosse e febre. Na visão de tórax pediátrica, visível em áreas subplenas e irregulares bilaterais que podem ser irregulares em áreas esparsas, e/ou ou seja infiltrada na área externa ou externamente visível ou secundária. Dada a diversidade de sintomas e a maioria das pesquisas sobre COVID-19 com foco em adultos, os serviços de saúde melhoram os planos de tratamento para tratar pacientes pediátricos infectados com o vírus.

Palavras-chave: Infecções por Coronavírus, Vírus da SARS, Insuficiência Respiratória, Medicina de Emergência Pediátrica.

ABSTRACT

Coronavirus disease is a global public health challenge. Due to its high rate of mutation to adapt to the host, the virus can cause serious human diseases, including in children. The article is a literature review using research on COVID-19 in children, published in the PubMed and Medline database, between November 2019 to March 2021. The clinical signs are similar to other childhood respiratory diseases, and may progress to dyspnea, vomiting, diarrhea, lethargy, cough, and fever. On pediatric chest tomography, we found multiple irregular bilateral opacities in ground glass, which can be sparse and irregular, and/or infiltrate the middle third or periphery of the lung or subpleural. Given the diversity of symptoms and most research on COVID-19 with an adult focus, health services need to improve specific treatment plans to treat pediatric patients infected with the virus.

Keywords: Coronavirus Infections, SARS Virus, Respiratory Insufficiency, Pediatric Emergency Medicine.


INTRODUÇÃO

A pandemia de coronavírus de 2019 (COVID-19) tornou-se um desafio global de saúde pública, levando a milhares de mortes diariamente no mundo1. Mais de 100 milhões de pessoas foram infectadas em todo o mundo, e a doença causou quase 2,6 milhões de mortes. O continente norte-americano é a área mais afetada pela doença, com mais de 53 milhões de casos confirmados, seguido pela Europa (41 milhões), depois Sudeste Asiático, Mediterrâneo Oriental, África e Pacífico Ocidental2. Apesar dos grandes esforços para conter a pandemia e desenvolver uma vacina ideal, o número de pacientes infectados e de mortes aumenta a cada dia.

Formalmente referido como SARS-CoV-2 (síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2), o vírus é uma cepa única de RNA que nunca foi identificada em humanos. Possui alta taxa de mutação para se adaptar ao hospedeiro, pode ser transmitida por aerossóis e tem a capacidade de levar condições graves em humanos - inclusive nas crianças3. A doença tem várias manifestações clínicas principais que podem afetar os rins, vias respiratórias , cardiovasculares e sistema nervoso central4. O quadro grave da doença é causado por “tempestades de citocinas” pró-inflamatórias e não controladas, como interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e IL-1β. Além disso, foi relatado que o SARS-CoV-2 pode se beneficiar da inibição da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), que é um mediador tecidual protetor no processo de lesão pulmonar induzida por um interferon específico4-9.

Em relação aos dados de pacientes pediátricos, um laboratório dos Estados Unidos mostrou que dos 149.760 casos confirmados de COVID-19 entre fevereiro de 2020 e abril de 2020, um total de 2.572 (1,7%) ocorreu em menores de 18 anos10. As pessoas nessa faixa etária representam menos de 5% do total de pacientes com COVID-19 no mundo11. Em 8 de fevereiro de 2021, de 2.060 pacientes com síndrome de inflamação de múltiplos sistemas (MIS-C) , 30 morreram nos EUA. O Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos estimou que 1,9% dos casos positivos de COVID-19 foram de crianças de zero a quatro anos, enquanto 9,4% dos diagnósticos ocorreram na faixa etária de 5 a 17 anos12,13. Além disso, aproximadamente dois terços dos pacientes com a síndrome recorreram à unidade de terapia intensiva (UTI).

De acordo com a literatura, adultos, principalmente idosos, apresentam alto risco de desenvolver síndrome respiratória aguda grave (SARS), desenvolver complicações graves e óbito14. As crianças com COVID-19 parecem ter um curso clínico mais leve do que os adultos e há menos relatos de óbitos15,16. No entanto, além de eliminar o vírus nas secreções nasais, os pacientes pediátricos também podem desempenhar um papel importante na transmissão da doença, incluindo evidências de eliminação fecal em semanas após o diagnóstico, o que é um desafio para o controle da infecção17.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda o teste para todos os casos suspeitos, mas as crianças infectadas podem não apresentar os sintomas típicos16. As razões para o menor risco de infecção grave por coronavírus em crianças ainda são incertas. Uma das hipóteses é que diferentes faixas etárias apresentam diferentes respostas imunes18. Ao contrário de bebês e crianças com imunidade inata diferente, uma vez que um adulto é infectado, é mais provável que tenha uma resposta imune desequilibrada, levando a uma tempestade de citocinas, que geralmente está associada a danos pulmonares e prognóstico ruim.

Outra hipótese que explica a menor gravidade da COVID-19 em crianças está relacionada à expressão de ACE2 em células epiteliais alveolares tipo I e tipo II. ACE2 é o receptor SARS-CoV-2 e é necessário para futura replicação em células hospedeiras e vírus19. Portanto, a expressão limitada de ACE2 parece proteger as crianças de doenças mais graves.

Assim, ao constatar carência de informações, o objetivo deste estudo é compilar as características clínicas, laboratoriais e radiológicas das manifestações clínicas da COVID-19 em crianças de 0 a 18 anos.

MATERIAIS E MÉTODOS

Esta revisão de literatura foi realizada por meio de busca ativa de dados nas bases de dados PubMed e MEDLINE, SciELO, complementada com o site do Ministério da Saúde do Brasil e da Sociedade Brasileira de Pediatria no período de novembro de 2019 a março de 2021. As palavras de busca foram: “ infecções por coronavírus ”; “ vírus SARS ”; “ insuficiência respiratória ”; “ medicina de emergência pediátrica ”. Incluímos publicações em inglês e português contendo informações de pacientes de 0 a 18 anos com exames confirmados para COVID-19. Não houve limite de país de estudo ou área de conhecimento, e foram excluídos artigos sem relação com o tema estudado ou que abordassem apenas a doença em adultos.


RESULTADOS

Manifestações clínicas

Os sinais e sintomas iniciais da COVID-19 podem ser semelhantes a outras infecções respiratórias, portanto, a suspeita diagnóstica deve ser baseada em manifestações clínicas relacionadas à epidemiologia. Condições leves melhoram à medida que a doença progride. Na ausência de hipoxemia, em alguns casos moderados, pode evoluir para pneumonia e desconforto respiratório. Em casos graves, a saturação de oxigênio no sangue diminui e há sonolência, perda de apetite, convulsões associadas à SRAG, insuficiência cardiovascular, hepática e renal20. As principais características e manifestações na população pediátrica são mencionadas na Tabela 1.




Uma revisão sistemática analisou 38 estudos com 1.124 casos da doença e o sintoma mais comum foi febre, responsável por 47,5% dos casos, seguido de tosse (41,5%), sintomas respiratórios superiores (11,2%), diarreia (8,1%), náusea /vômitos (7,1%), fadiga (5,0%) e dispneia (3,5%), conforme mencionado na Tabela 21. Embora as manifestações gastrointestinais (GI) não sejam comuns, elas podem ser os únicos sintomas de COVID-19 em crianças1,3,21,22.




Em um estudo de caso controlado, foram identificados 126 pacientes pediátricos, dos quais 33 estavam infectados com COVID-191. No questionário, 15% das crianças infectadas (todas com mais de 11 anos) relataram insônia e/ou sintomas gastrointestinais1. Outro sintoma relatado por outro autor é a dispneia, principalmente em menores de um ano1. A dispneia é comum em pacientes com estágios moderados a graves da doença1.

Em outro estudo, foi relatado que bebês menores de seis meses apresentavam sintomas gastrointestinais, como vômitos, diarreia e dor abdominal, dados semelhantes ao estudo que citamos anteriormente10,11. Além da letargia, nariz entupido e tosse também podem ocorrer10,11. Em estudos retrospectivos sobre manifestações dermatológicas da COVID-19, os achados cutâneos têm sido relatados com pouca frequência e não estão bem caracterizados, que incluem: erupções maculopapulares, urticária, lesões vesiculares e livedo reticular transitório23-25.

Há um grupo de pacientes com idade média de dez anos que desenvolve síndrome hiperinflamatória envolvendo múltiplos órgãos e são classificados como síndrome inflamatória de múltiplos sistemas pediátrico (MIS-C). Esses pacientes com MIS-C geralmente apresentam febre, sintomas gastrointestinais, choque e sintomas da doença de Kawasaki (DK), incluindo erupção cutânea, conjuntivite, inchaço dos membros, alterações na mucosa oral e linfadenopatia cervical2,26,27. De acordo com o boletim epidemiológico do Ministério da Saúde do Brasil, de 1º de abril de 2020 a 2 de janeiro de 2021, foram confirmados 646 casos de MIS-C pediátrico associado à COVID-19 em crianças e adolescentes de até 19 anos. Destes, 41 pacientes morreram, dos quais 51,2% eram crianças de até quatro anos de idade22.

Em um estudo multicêntrico prospectivo, realizado em 19 UTIs no Brasil, foram avaliados 79 pacientes pediátricos com COVID-19. Em que dez deles apresentaram MIS-C. A média de idade foi de quatro anos, 54% eram do sexo masculino (80% MIS-C) e 41% (20% MIS-C) tinham comorbidades prévias como doenças neuromusculares (principalmente encefalopatia não progressiva)28. Um total de 60% apresentava uma condição semelhante aos pacientes com DK e 60% também apresentavam sintomas respiratórios. No grupo MIS-C, os sintomas foram mais graves, como taquipneia (60%), baixa SatO2 (40%), prostração (60%), gemido (30%), hipotensão (20%), asa nasal batimento cardíaco (20%) e cianose (10%), bem como sintomas gastrointestinais (40-60%) - mais frequentes do que no grupo não-MIS-C. O grupo não-MIS-C foi a maioria (87%) e apresentou os seguintes sintomas: quadro respiratório (68%) manifestado com pneumonia (n=23); bronquiolite (n=10); outras causas (n=14). Além disso, estes apresentavam febre (75%), tosse (53%), taquipneia (49%), SpO2 baixa (<92%) (28%), prostração (19%), retração torácica (25%), corrimento nariz (24%), diarreia (18%), vômito (15%), desidratação (13%), aumento do nariz (9%), gemido (6%), cianose (6%), hipotensão (4%) e vermelhidão garganta (3%)28. Pacientes sem MIS-C apresentaram os mesmos sintomas clássicos de COVID-19 durante a doença que aqueles com MIS-C, exceto pelas manifestações clássicas de MIS-C: DK, disfunção cardíaca (DC), síndrome do choque tóxico, síndrome de ativação de macrófagos (MAS)28.

Laboratório

Os dados laboratoriais iniciais podem apresentar hemograma normal ou leucopenia leve relacionada à linfopenia7,22,29. Certos marcadores inflamatórios, como velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR), também podem estar relacionados ao aumento da procalcitonina29. Em casos mais graves, pode haver aumento do dímero D, lactato desidrogenase (LDH), enzimas hepáticas (ALT, AST) e creatinina sérica3,7,26,27. A expressão de antígenos virais em células infectadas e o pico de formação de imunocomplexos IgG também podem ativar e causar inflamação, SARS e falência múltipla de órgãos26,28-30.

Diagnóstico

O teste de transcrição reversa molecular e reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) envolve a reação em cadeia da polimerase em tempo real após a obtenção da transcrição reversa do RNA. Considerado o padrão ouro, sua coleta é feita com um cotonete no nariz até a nasofaringe. Quando uma criança é infectada com um grande número de vírus, ela deve ser verificada na primeira semana de sintomas. O antígeno pode ser detectado pelo teste rápido, indicado para pacientes assintomáticos que tiveram contato com paciente infectado. A coleta ideal é cerca de cinco dias após o contato com o paciente ou na primeira semana de sintomas. Por fim, por meio da identificação de anticorpos séricos , podem ser realizados testes sorológicos, indicados para pacientes que já tiveram a doença19,31,32.

Exames de imagem

As características radiológicas pulmonares de pacientes pediátricos com COVID-19 foram comparadas com achados de duas revisões sistemáticas e metanálises publicadas recentemente33-35. Essa comparação mostrou que os pacientes pediátricos tinham cerca de três vezes mais chances de ter uma tomografia computadorizada normal em comparação com adultos com COVID - 19 (35,7% das crianças versus 8,4%-10,24%)32-34. Os danos bilaterais durante o COVID-19 são mais comuns em adultos do que em crianças. O achado mais comum em crianças foi a opacidade em vidro fosco (37,2%), seguida de consolidações ou infiltrados pneumônicos (22,3%)33-35.

A TC de tórax precoce é importante para pacientes sintomáticos. Alguns pacientes com teste negativo são tratados como casos suspeitos de acordo com as lesões típicas mostradas na TC de tórax. Os achados tomográficos fornecem evidências não apenas para o diagnóstico precoce, mas também para o isolamento do paciente infectado. Os achados mais comuns da TC de tórax encontrados foram opacidades em vidro fosco (OGP) subpleurais uni ou bilaterais e consolidações com sinais de halo adjacentes. Consolidações com sinais de halo ao redor representam até 50% dos casos e, portanto, devem ser consideradas como sinais típicos nesta população36. Em crianças, há menor diversidade nos achados de TC de tórax em comparação com adultos, com apenas um pequeno número de pacientes pediátricos apresentando múltiplos lobos afetados. A TC de tórax também pode mostrar opacidades em vidro fosco e consolidação segmentar em ambos os pulmões. Em casos graves, as crianças podem apresentar acometimento bilateral37-39.


DISCUSSÃO

Em relação às manifestações clínicas, as crianças podem apresentar sintomas menos típicos que os adultos23,24 . Uma revisão sistemática realizada de janeiro de 2020 a março de 2020 mostrou que as crianças representavam até 5% dos casos diagnosticados com COVID- 19 em 45 artigos notificados40. Portanto, embora casos graves tenham sido relatados, a COVID-19 em crianças parece ser menos grave do que em adultos24,41.

MIS-C é uma combinação de DK típica/atípica , síndrome de choque de K awasaki , síndrome do choque tóxico e MAS/linfohistiocitose hemofagocítica2. A doença de Kawasaki é um tipo de vasculite sistêmica aguda primária, de etiologia desconhecida, mais comum na infância25,42. A apresentação típica da DK definida pela American Heart Association (AHA) é caracterizada por febre persistente por mais de cinco dias associada a pelo menos mais quatro indicadores clínicos: febre por cinco dias ou mais, conjuntivite não purulenta, língua semelhante a framboesa, orofaringe eritema, lábio leporino, eritema e edema de mãos e pés com descamação periungueal e aumento de linfonodos cervicais43-46. A DK atípica ou incompleta deve ser considerada em todas as crianças com febre inexplicável por mais de mais de cinco dias associados a dois ou três dos principais achados clínicos da DK47. A síndrome do choque de Kawasaki di sease é uma forma rara, muitas vezes associada à miocardite e requer cuidados intensivos durante seu curso inicial48,49. Por fim, a MAS é uma condição com risco de vida e é um subconjunto da linfohistiocitose hemofagocítica (HLH). As características clínicas incluem persistência febre alta, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, manifestações hemorrágicas e quadro semelhante à sepse50.

Dados da literatura apontam para diferentes características clínicas dos pacientes com MIS-C, incluindo febre com inflamação, choque MIS-C com miocardite e DK clássica27,30,42,43,51. Um estudo de série de casos incluiu 58 crianças hospitalizadas com critérios de definição para MIS-C pediátrico temporariamente associado à SARS, incluindo febre, inflamação sistêmica e disfunção orgânica. Destes, todos apresentavam febre e sintomas inespecíficos, como dor abdominal (53%), exantema cutâneo (52%) e infecção conjuntival (45%); 29 (50%) desenvolveram choque e necessitaram de suporte inotrópico ou ressuscitação volêmica; 13 (22%) preencheram os critérios diagnósticos para DK; e 8 (14%) apresentavam dilatação ou aneurisma da artéria coronária52. O desenvolvimento de MIS-C está relacionado à produção de anticorpos na resposta imune causada pelo vírus, e não está diretamente relacionado à replicação do vírus. Além disso, grupos étnicos específicos (descendentes de hispânicos e africanos) confirmaram o papel de locus genético associado aos casos mais graves. Diante desses dados, é notável que pacientes com MIS-C geralmente requerem cuidados especiais e tratamento ativo27,30.

Em comparação com os testes sorológicos, a sensibilidade de detecção da reação de RT-PCR é baixa e é afetada por muitos fatores externos, como tempo de amostragem, tipo de coleta e desempenho do kit. A sensibilidade do teste sorológico varia de 72,7 a 100%. No entanto, o teste sorológico pode ser negativo em pacientes no estágio inicial da infecção53-55. Vale ressaltar que a pesquisa envolvendo anticorpos foi realizada em adultos, portanto, deve-se ter cautela na aplicação desses resultados em crianças e adolescentes56,57. Além das secreções nasais, a remoção prolongada do vírus das fezes aumenta a possibilidade de transmissão em crianças58. Em estudo retrospectivo, realizado em quatro hospitais chineses entre janeiro e março de 2020, mesmo após swabs nasais serem negativos, oito em cada dez crianças com COVID-19 apresentaram swabs retais positivos, indicando uma cadeia de transmissão fecal- oral59.

Nos estágios iniciais da doença ou em pacientes com sintomas leves, a radiografia de tórax pode não mostrar achados relevantes. Apenas 20% das radiografias de pacientes com COVID-19 não apresentaram alterações60. Portanto, a radiografia de tórax não é recomendada como primeira opção para o manejo do paciente devido à sua baixa sensibilidade ao GGO. O American College of Radiology (ACR) recomenda TC de tórax para triagem ou diagnóstico de COVID-1961.

Uma revisão sistemática da literatura analisou 45 artigos publicados entre 2019 e 2020 e os achados diagnósticos em crianças foram semelhantes aos de adultos, com febre e desconforto respiratório como sintomas prevalentes , mas menos crianças parecem ter desenvolvido pneumonia62. Marcadores inflamatórios elevados foram menos comuns em crianças e a linfocitopenia pareceu ser rara62. Sugere-se que o ACE2 seja um receptor celular para o vírus e que as crianças sejam menos sensíveis ao COVID-19 do que os adultos, devido à menor maturidade e função ( ex. capacidade de ligação) do ACE240,63,64. Além disso, as crianças costumam ter infecções respiratórias durante o inverno e, portanto, podem apresentar mais anticorpos juntamente com o fato de que o sistema imunológico da criança ainda está em desenvolvimento e pode responder aos patógenos de forma diferente do adulto65,66.

Em estudo com 505 crianças com idade média de nove anos, a febre foi utilizada como sintoma obrigatório para inclusão no laudo. Entre eles, (82,2%) sobreviveram e sete (1,4%) crianças morreram; o restante permaneceu hospitalizado67. Sintomas como dor abdominal, vômitos e/ou diarreia estiveram presentes em 442 das 502 crianças (88,0%). Os sinais clínicos de DK têm ocorrido com frequência: erupção cutânea (59,2%), conjuntivite ou infecção conjuntival (50,0%), alterações orais definidas como queilite e/ou “língua em morango” (55,7%), edema ou eritema de mãos e pés (47,5 %) e linfadenopatia cervical (42,5%). O contato familiar com suspeita ou confirmação de SARS-CoV-2 foi relatado em 83 de 252 (32,9%) crianças (Tabela 3)67.




Em uma pesquisa com 917 pacientes com idade média de 9,3 anos, com MIS-C e infecção confirmada por COVID-19 , foram encontrados valores elevados de marcadores inflamatórios, D -dímero e marcadores cardíacos. Além disso, pacientes com MIS-C apresentaram maior incidência de disfunção miocárdica, dilatação ou aneurisma de artéria coronária e sintomas gastrointestinais quando comparados com DK (Tabela 3)67,68. Portanto, os mecanismos nas manifestações clínicas entre crianças e adultos ainda precisam ser determinados.

Corroborando esses dados, o estudo brasileiro citado em nossos resultados comparou pacientes com MIS-C (12%) e não-MIS-C (87%)28. Ressalta-se que os sintomas clássicos da COVID-19 estão presentes em ambos os grupos; entretanto, as manifestações comuns da MIS-C (KD, DC, síndrome do choque tóxico, MAS) são apresentadas apenas por este grupo, o que, portanto, o diferencia. Curiosamente, comorbidades prévias (obesidade, doença respiratória crônica, doença oncohematológica, desnutrição, diabetes, prematuridade e doença hepática crônica) são relatadas apenas em pacientes sem SMI-C28. Este estudo apresenta algumas limitações, principalmente devido ao pequeno tamanho dos subgrupos e por envolver apenas pacientes brasileiros. Apesar dessas limitações, acredita-se que este estudo possa ter contribuído para uma melhor compreensão da COVID-19, pois descreve a primeira grande série de pacientes internados em UTI no hemisfério sul.


CONCLUSÃO

A maioria das crianças tem um arco favorável ao ser diagnosticada com COVID-19, e suas manifestações clínicas podem ser diferentes das dos adultos. Além disso, em relação à febre e sintomas respiratórios, também podemos considerar as manifestações cutâneas e gastrointestinais como parte da doença em crianças. Alterações na TC de tórax podem resultar em opacidade da membrana de vidro subpleural com halos circundantes, o que torna esse exame um método eficaz para identificar manifestações pulmonares. Como muitos hospitais estão cientes dessas condições, é muito importante desenvolver um plano de tratamento específico para pacientes pediátricos com COVID-19. Embora as crianças não pareçam apresentar sintomas graves, o prognóstico das crianças com doenças de base pode ser pior, com o desenvolvimento de MIS-C pediátrico que compartilha características clínicas e laboratoriais da DK (típica ou atípica), síndrome do choque tóxico estafilocócico e estreptocócico, sepse bacteriana e SAM. A pesquisa sobre as formas de transmissão pode ajudar a prevenir novas alterações e futuras complicações cardíacas e respiratórias. Finalmente, mais estudos são necessários para desenvolver um melhor diagnóstico e tratamento do MIS-C.


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1. União dos Grandes Lagos, Centro de Pesquisas Avançadas - São José do Rio Preto - SP - Brasil
2. Hospital Cirurgião Torácico Alemão Oswaldo Cruz, Departamento de Cirurgia Torácica - São Paulo - SP - Brasil

Endereço para correspondência:

Ana Flávia Lacotis
União das Faculdades dos Grandes Lagos
Rua Dr. Eduardo Nielsem, nº 960, Jardim Novo Aeroporto
São José do Rio Preto- SP. Brasil. CEP: 15030-070
E-mail: aflacotis@hotmail.com

Data de Submissão: 13/05/2021
Data de Aprovação: 18/06/2021