Введение

В последние месяцы внимание всего мира приковано к проблеме заболевания, вызванного новым коронавирусом SARS-CoV-2. По некоторым прогнозам, смертность от коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) может насчитывать миллионы. В этих чрезвычайных условиях, помимо разработки вакцин, ведется поиск методов лекарственной терапии, которые способны профилактировать, а главное, эффективно подавлять проявления инфекционного процесса при COVID-19. Лекарствами, которые активно применяются для лечения пациентов с COVID-19, являются препараты хлорохина фосфата и его производного гидроксихлорохина сульфата. Препараты десятилетиями использовались в лечении и профилактике малярии, а также терапии хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, саркоидоз. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало экстренное разрешение на использование хлорохина фосфата и гидроксихлорохина сульфата для лечения COVID-19 [1], а Национальная целевая группа Индийского совета медицинских исследований COVID-19 выступила за расширенную профилактику гидроксихлорохина сульфатом для работников здравоохранения [2].

Оптимизм ученых в отношении «перепрофилирования» этих лекарств вытекает из двух доказательств:

1. Подтверждение in vitro ингибирования Coronaviridae (включая SARS и SARS-CoV-2) [3—5]. Считается, что хлорохина фосфат и гидроксихлорохина сульфат воздействуют на этапы проникновения и постпроникновения вирусов SARS-CoV and SARS-CoV-2 в клетку посредством изменения эндосомального pH, а также недостаточной гликолизации рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) 2, необходимых вирусам для проникновения. Исходя из этого, предполагается, что гидроксихлорохина сульфат в большей степени, чем хлорохина фосфат, может иметь терапевтический эффект в лечении COVID-19 за счет предотвращения проникновения вируса в клетку с участием рецептора АПФ (профилактическое действие), а также уменьшения выраженности «цитокинового шторма», из-за накопления хлорохина фосфата и гидроксихлорохина сульфата в везикулах (эндосомах и лизосомах) с последующим снижением активности иммунных клеток воспаления.

2. В нерандомизированных клинических исследованиях, проведенных в Китае и Франции, показано, что назначение гидроксихлорохина сульфата, ассоциировано со снижением/исчезновением вирусной нагрузки у пациентов с COVID-19 [6—9]. В частности, P. Gautret и соавт. [7] первыми сообщили, что у части пациентов, получающих гидроксихлорохина сульфат, возможно усилить эффект терапии азитромицином, антибиотиком из группы макролидов с предполагаемым противовирусным действием.

Согласно аспектам специфического противовирусного воздействия, антибактериальная терапия у большинства клиницистов, прежде всего, ассоциируется как составляющая профилактики и лечения бактериальных осложнений в ходе инфекционного процесса, в частности при COVID-19. В зависимости от клинических условий в центрах COVID-19-ассоциированных пневмоний гидроксихлорохина сульфат назначается либо с макролидом (азитромицин), либо с фторхинолоном (левофлоксацин). Наиболее типичным режимом является 5-дневный прием гидроксихлорохина сульфата в суточных дозах 400—600 мг, что обеспечивает кумулятивную дозировку, сравнимую с той, которую можно назначать в течение 48 ч для лечения чувствительной к хлорохину малярии, вызванной Plasmodium falciparum.

Однако в последнее время увеличивается количество публикаций, оппонирующих сторонникам применения этой группы препаратов при COVID-19. Французские клиницисты провели анализ 181 случая пневмонии, ассоциированной с COVID-19, и пришли к выводу, что применение гидроксихлорохина сульфата в дозе 600 мг/сут не было связано с измеримым клиническим преимуществом [10]. Авторы ретроспективного обзора данных 368 больных COVID-19 (мужчины), проходивших лечение в Госпитале Ветеранов США, высказали опасения, что использование гидроксихлорохина сульфата коррелирует с высоким риском летальных исходов, хотя гетерогенность анализируемых групп могла снижать уровень достоверности результатов [11]. Имеется мнение, что эти препараты могут отрицательно влиять на течение заболевания, поскольку ингибирование пролиферации Т-хелперов и продукция или реакция интерлейкина-2 может непреднамеренно усиливать воспалительный ответ у инфицированных пациентов [12].

Необходимо помнить, что за 80 лет применения хлорохина и гидросихлорохина при малярии и в ревматологии их профиль безопасности изучен достаточно подробно. Наряду с распространенными побочными эффектами, такими как зуд, тошнота и головная боль, описаны и другие серьезные потенциальные нежелательные явления: гипогликемия, психоневрологические осложнения, специфические реакции гиперчувствительности и лекарственные взаимодействия. Отдельное внимание необходимо уделить тому, что у пациентов, применяющих хлорохина фосфат или гидроксихлорохина сульфат, могут развиться жизнеугрожающие аритмии. Было обнаружено, что гидроксихлорохина сульфат обладает большей способностью ингибировать SARS-CoV-2 in vitro, чем хлорохина фосфат [13]. Оба препарата блокируют калиевый канал (KCNH2-кодируемый hERG/Kv11.1), что потенциально может вызывать удлинение интервала QTc [5, 14]. Интервал QT отражает электрическую систолу желудочков. На продолжительность интервала QT влияет частота сердечных сокращений (ЧСС), в связи с чем для его оценки используют корригированный интервал (QTc), рассчитанный по формуле Bazett:

, (c) [15].

По данным J. Giudicessi и соавт. [16], в среднем длительность интервала QTc у молодых мужчин равна 410 мс, у женщин — 420 мс. По наблюдению авторов, пациенты с QTc более 500 мс (за исключением получавших амиодарон) как вследствие врожденного, так и приобретенного удлинения QT имели резко повышенный риск пароксизмальной желудочковой тахикардии (ПЖТ) и внезапной сердечной смерти (ВСС). Если QTc составляет не более 470 мс у мужчин и 480 мс у женщин, то риск лекарственно-индуцированных ПЖТ/ВСС низкий и лечение гидроксихлорохина сульфатом может быть начато незамедлительно, с дальнейшим мониторированием интервала QT. В случае если QTc≥500 мс — пациент находится в группе риска ПЖТ/ВСС.

Респираторные фторхинолоны и макролиды имеют свою историю кардиотоксичности. Азитромицин приводит к статистически значимому увеличению риска смертности и аритмий в дни с 1-го по 5-й, но не с 6-го по 10-й. Применение левофлоксацина, минимальный курс которого составляет 10 сут, к 10-м суткам терапии резко увеличивало риск развития сердечно-сосудистых осложнений [17]. Это подтверждают данные анализа мультинационального регистра, в который были включены 96 032 пациентов с лабораторно подтвержденным SARS-CoV-2. Была выявлена ассоциация применения гидроксихлорохина сульфата (относительный риск (ОР) 2,369, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,935—2,900), гидроксихлорохина сульфата в комбинации с макролидом (ОР 5,106, 95% ДИ 4,106—5,983) и хлорохина с макролидом (ОР 4,011, 95% ДИ 3,344—4,812) с развитием желудочковых аритмий во время госпитализации [18]. Интересно, что до пандемии было показано, что комбинация азитромицина и моксифлоксацина связана со значительным увеличением риска развития желудочковой аритмии и смерти от сердечно-сосудистой катастрофы (сравнение проводилось с сочетанным применением амоксициллина клавуланата) [17].

Таким образом, любое сочетание фторхинолонов и макролидов с антималярийными препаратами потенциально может привести к нежелательному удлинению интервала QT и риску развития лекарственно-индуцированных фатальных аритмий, в том числе потенциально смертельной полиморфной (веретенообразной) желудочковой тахикардии (Torsades de pointes). Характеристика профиля сердечно-сосудистой безопасности этих препаратов в терапии COVID-19-ассоциированной внебольничной пневмонии определяет актуальность клинического анализа любого объема перед лицом текущей пандемии.

Цель исследования — на основе анализа собственных клинических данных определить значение величины QTc-интервала для коррекции мониторинга пациентов с COVID-19-ассоциированной внебольничной пневмонией во время курса антипротозойного препарата в сочетании с антибактериальными средствами, обладающими сердечно-сосудистой токсичностью (макролид или фторхинолон).

Материал и методы

Одноцентровое нерандомизированное проспективное исследование по оценке безопасности терапии антипротозойным препаратом в сочетании с антибактериальными средствами, обладающими сердечно-сосудистой токсичностью (макролид или фторхинолон), включало 98 пациентов с внебольничной пневмонией, ассоциированной с COVID-19. Пациентов разделили на две группы: 39 больных с наличием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), 59 больных без ССЗ. Исследование проводилось на базе перепрофилированного под инфекцию COVID-19 городского многопрофильного стационара — ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения Москвы.

Критерий включения: госпитализация пациента с внебольничной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, в период проведения наблюдения (с 18.03.20 по 27.04.20).

Критерий невключения: отсутствие в терапии пациента с внебольничной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, гидроксихлорохина сульфата.

Описание исследования. Все пациенты в исследовании с внебольничной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, получали терапию гидроксихлорохина сульфатом в дозе 200 мг 2 раза в день на протяжении 7—10 сут [19]. В комплексе с гидроксихлорохина сульфатом пациентам назначали один из двух антибактериальных препаратов: антибиотик макролид (азитромицин 500 мг/сут в течение 5—7 сут) или респираторный фторхинолон (левофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в течение 5—10 сут). Пациенты, получавшие терапию гидроксихлорохина сульфатом и азитромицином достоверно не отличались от пациентов, принимавших гидроксихлорохина сульфат в сочетании с левофлоксацином, поэтому были объединены в одну общую группу пациентов (98 больных).

Безопасность предложенной терапии оценивалась с помощью контрольной электрокардиограммы (ЭКГ) за 1-е, 5-е и 10-е сутки после старта терапии гидроксихлорохина сульфатом [19]. Критерием безопасности терапии являлся расчетный показатель — интервал QTc, определявшийся по формуле Bazett [15] (у всех пациентов в исследовании ЧСС при измерении укладывалась в диапазон 60—100 уд/мин). Референсными значениями длины интервала QTc являлись: для мужчин 320—430 мс, для женщин 320—450 мс.

Пациенты с ССЗ были достоверно старше пациентов без сердечно-сосудистой патологии — медиана (Me) 61 год против 43 года (p<0,001).

Среди ССЗ наиболее распространенными были гипертоническая болезнь (92%), ишемическая болезнь сердца (20%), хроническая сердечная недостаточность (13%), фибрилляция предсердий (13%) (табл. 1).

Таблица 1. Сопутствующие заболевания у пациентов с COVID-19

Параметр	Группа с ССЗ (n=39)	Группа без ССЗ (n=59)	p
Возраст, годы (Me [Q1; Q3])	61 [57; 69]	43 [34; 56]	<0,001
Хронические бронхолегочные заболевания	5 (13%)	3 (5%)	>0,05
Сахарный диабет	8 (21%)	2 (3%)	0,006
Язвенная болезнь	3 (8%)	1 (2%)	>0,05
Хроническая болезнь почек	5 (13%)	3 (5%)	>0,05
Ожирение	4 (10%)	2 (3%)	>0,05

В группе пациентов с ССЗ была достоверно выше частота встречаемости сахарного диабета в сравнении с группой без сердечно-сосудистой патологии (p=0,006).

Статистические методы. При ненормальном распределении выборки использовали непараметрические методы описательной статистики — Me и интерквартильный размах [Q1; Q3]. Различия считали достоверными при p<0,05. Статистическая обработка данных проводилась непараметрическими методами в программе IBM SPSS Statistics V-22. При сравнении количественных характеристик был использован U-тест Манна—Уитни. Для определения зависимости одной переменной от другой использовался метод корреляционного анализа.

Результаты

Достоверные различия пациентов 2 групп по возрасту и частоте встречаемости сахарного диабета не влияли на длину интервала QTc по данным корреляционного анализа.

В табл. 2 представлены результаты изменения длительности интервала QTc на 1-е, 5-е и 10-е сутки с момента инициации лечения гидроксихлорохина сульфатом. Среди включенных в наблюдательное исследование не было пациентов с исходно удлиненным интервалом QTc. На фоне терапии гидроксихлорохина сульфатом и антибактериальной терапии (азитромицин или левофлоксацин), не выявлено отличий по длительности интервала QTc между группами пациентов с внебольничной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, с наличием ССЗ и без таковых. Необходимо отметить, что изменения длительности интервала QTc не выходило за рамки референсных значений.

Таблица 2. Длительность интервала QTc на фоне лечения у пациентов с COVID-19 в зависимости от наличия/отсутствия ССЗ (Me [Q1; Q3])

Длительность интервала QTc	Группа с ССЗ (n=39)	Группа без ССЗ (n=59)	p
В 1-e сутки, мс	360 [350; 400]	360 [350; 380]	0,2
На 5-е сутки, мс	380 [340; 420]	390 [360; 400]	0,3
На 10-е сутки, мс	400 [370; 440]	400 [390; 430]	0,4

При этом в группе пациентов без ССЗ достоверно увеличивалась длительность интервала QTc на 5-е и 10-е сутки в сравнении с 1-ми сутками терапии: 360 [350; 380] мс против 390 [360; 400] мс (p=0,003) и 360 [350; 380] мс против 400 [390; 430] мс (p=0,005) соответственно. У пациентов с ССЗ лишь на 10-е сутки терапии достоверно увеличился интервал QTc в сравнении с 1-ми сутками лечения (360 [340; 410] мс против 400 [370; 450] мс) (p=0,03) (см. рисунок).

Рис. Динамика изменения интервала QTc на фоне лечения у пациентов с COVID-19.

Обсуждение

В ситуации пандемии тяжелой малоизученной инфекции оправдано применение методов терапии, не имеющих достаточной доказательной базы в отношении эффективности и безопасности используемых лекарственных средств. Нежелательные явления на фоне лечения могут быть смягчены путем тщательного отбора пациентов и мониторинга. В ряде работ применение гидроксихлорохина сульфата с антибактериальными препаратами азитромицином или левофлоксацином для лечения или профилактики коронавируса SARS-CoV-2 подтверждено главным образом данными in vitro и небольшими исследованиями с участием пациентов.

В настоящем исследовании назначение препаратов соответствовало 6-й версии «Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению коронавирусной инфекции (COVID-19)» Министерства Российской Федерации. В связи с отсутствием достаточных данных о действии комбинации гидроксихлорохина фосфата в сочетании с азитромицином/левофлоксацином в рамках коронавирусной инфекции, актуален сбор и анализ клинической информации любого объема.

Выводы

Проведенный анализ 98 клинических случаев у пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19 как с наличием ССЗ, так и без ССЗ, показало:

1. По данным ЭКГ удлинение интервала QTc, однако в разные сроки от инициации терапии гидроксихлорохина сульфатом в сочетании с антибактериальными препаратами. Вне зависимости от наличия/отсутствия коморбидного фона требуется динамический мониторинг длительности интервала QTc у пациентов, получающих вышеуказанную комплексную терапию.

2. Несмотря на достоверное удлинение интервала QTc к 10-м суткам лечения, клинически значимых эпизодов головокружений/синкопальных состояний не наблюдалось. Удлинение интервала QTc не выходило за рамки референсных значений, а при регистрации ЭКГ нарушений ритма сердца и/или проводимости не зафиксировано.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.